四月，旭烈兀回駐哈馬丹；八月，至篾剌合，繼又赴桃裏寺，並以此作為駐地。在這期間，蒙古分兵攻取了額兒比勒、羅耳及其他地區。接著又進兵敘利亞。
報達的陷落在敘利亞引起了極大的恐慌。這時敘利亞的大部分地區在艾育伯朝統治之下，沿海狹長地帶仍為富浪人所據，而分為兩國：北部為安都公國——兼轄特利波裏伯國，南部為耶路撒冷王國——耶路撒冷城早已為伊斯蘭國家占領，所謂耶路撒冷國實際上分成提爾、阿迦和雅法三個小封國。蒙古攻陷報達 時，因旭烈兀之妻脫古思合敦、先鋒怯的不花都是聶思脫裏教徒，所以對城中的基督教徒加以保護，這使基督教世界更加相信可以與蒙古人聯合起來對付伊斯蘭教國，重新奪取“聖地”耶路撒冷。安都公博希蒙六世是小阿美尼亞王海屯一世之婿，遂追隨海屯之後與蒙古結盟，並率領軍隊參加了旭烈兀對敘利亞的進攻。
敘利亞國王納昔兒見蒙古滅哈裏發後，有進取敘利亞之勢，立即派遣兒子和國相到旭烈兀處請求臣服。旭烈兀決意征服敘利亞、埃及，不滿足納昔兒表示的臣服條件，於是將來人遣歸，並致書納昔兒，令其納土歸降。1259年九月，旭烈兀命怯的不花為先鋒，拜住為右翼，速渾察統左翼，自統中軍，進兵敘利亞。首先攻取美索不達米亞北部的曲牙別克兒地諸城，抵幼發拉底河，攻下魯哈等城，於是渡河進向阿勒波。納昔兒集軍於大馬士革北麵，聽說蒙古軍逼境，與諸將商議對策，其國相主降，而將領主戰。將相發生衝突，而納昔兒又怯懦畏敵，慌忙將妻兒子女及寶藏送往埃及，於是軍隊瓦解，人民逃散。1260年一月十八日，旭烈兀親統大軍包圍阿勒波，架炮攻城，二十四日，攻入城內，依例殺掠，曆時六日，旭烈兀下令停止。小阿美尼亞王海屯縱火焚燒了城中的大禮拜寺，基督教堂則得到保護。旭烈兀將艾育伯朝所侵據的小阿美尼亞和安都公國土地城寨給還二王，獎勵他們從征的功勞。
阿勒波失陷後，敘利亞諸城多不戰而降。納昔兒慌忙放棄大馬士革城逃向埃及，大馬士革長官遣人至阿勒波向旭烈兀獻城投降。三月一日，怯的不花率一隊蒙古軍進駐大馬士革城，不肯投降的軍民退入內城堅守，蒙古軍發炮攻之，至四月六日才被占領。納昔兒本打算投奔埃及國王忽禿思，發覺忽禿思招誘其隨從軍隊，圖謀害己，因此不敢進入埃及，輾轉逃至巴勒哈，被蒙古軍捕獲。
這時，旭烈兀得到蒙哥死訊，決定班師，留蒙古軍兩萬人，命怯的不花統率，繼續攻略敘利亞、巴勒斯坦諸地，自己率領其餘軍隊回到波斯。
埃及國王忽禿思原為瑪木魯克朝的大臣，1259年篡位自立，諸將不服。此時敘利亞使者正在開羅求援，忽禿思於是聲稱蒙古軍已入敘利亞，國勢危急而國王年幼，自己是暫且攝位以禦外敵，這樣軍心漸定。不久，蒙古派遣使臣到開羅諭降，忽禿思召集臣僚商議，決定出兵抵抗。1260年七月，埃及殺害蒙古使臣，進兵巴勒斯坦。九月三日，埃及軍隊進至哲連附近的阿音·劄魯德，與蒙古軍會 戰。蒙古軍先勝，後因中伏兵敗，統帥怯的不花戰死，蒙古軍全軍覆滅，生還者甚少。埃及軍乘勝占領大馬士革、阿勒波等城，殺蒙古所置官吏，於是敘利亞全境直至幼發拉底河盡為埃及所有。