於是二世乃使高案丞相獄，治罪，責斯與子由謀反狀，皆收捕宗族賓客。趙高治斯，榜掠千餘，不勝痛，自誣服。斯所以不死者，自負其有功，實無反心，幸得上書自陳，幸二世之寤而赦之。李斯乃從獄中上書曰：“臣為丞相治民，三十餘年矣。逮秦之地狹隘。先王之時秦地不過千裏，兵數十萬。臣盡薄材，謹奉法令，陰行謀臣，資之金玉，使遊說諸侯，陰修甲兵，飾政教，官鬥士，尊功臣，盛其爵祿，故終以脅韓弱魏，破燕、趙、夷齊、楚，卒兼六國，虜其王，立秦為天子。罪一矣。地非不廣，又北逐湖、貉，南定百越，以見秦之強。罪二矣。尊大臣，盛其爵位，以固其親。罪三矣。立社稷，修宗廟，以明主之賢。罪四矣。更克畫，平鬥斛度量文章，布之天下，以樹秦之名。罪五矣。治馳道，興遊觀，以見主之得意。罪六矣。緩刑罰，薄賦斂，以遂主得眾之心，萬民戴主，死而不忘。罪七矣。若斯之為臣者，罪足以死固久矣。上幸盡其能力，乃得至今，願陛下察之！”書上，趙高使吏棄去不奏，曰：“囚安得上書！”
趙高使其客十餘輩詐為禦史、謁者，侍中，更往覆訊斯。斯更以其實對，輒使人複榜之。後二世使人驗斯，斯以為如前，終不敢更言，辭服。奏當上，二世喜曰：“微趙君，幾為丞相所賣。”及二世所使案三川之守至，則項梁已擊殺之。使者來，會丞相下吏，趙高皆妄為反辭。
二世二年七月，具斯五刑，論腰斬鹹陽市。斯出獄，與其中子俱執，顧謂其中子曰：“吾欲與若複牽黃犬俱出上蔡東門逐狡兔，豈可得乎！”遂父子相哭，而夷三族。
李斯已死，二世拜趙高為中丞相，事無大小輒決於高。高自知權重，乃獻鹿，謂之馬。二世問左右：“此乃鹿也？”左右皆曰：“馬也。”二世驚，自以為惑，乃召太卜，令卦之。太卜曰：“陛下春秋郊祀，奉宗廟鬼神，齋戒不明，故至於此。可依盛德而明齋戒。”於是乃入上林齋戒。日遊弋獵，有行人入上林中，二世自射殺之。趙高教其女婿鹹陽令閻樂劾不知何人賊殺人移上林，高乃諫二世曰：“天子無故賊殺不辜人，此上帝之禁也，鬼神不享，天且降殃，當遠避宮以禳之。”二世乃出居望夷之宮。
留三日，趙高詐詔衛士，令士皆素服持兵內鄉，入告二世曰：“山東群盜兵大至！”二世上觀而見之，恐懼，高即因劫令自殺，引璽而佩之，左右百官莫從，上殿，殿欲壞者三。高自知天弗與，群臣弗許，乃召始皇弟，授之璽。
巨鹿之戰
《史記·秦始皇本紀》
三年，章邯等將其卒圍巨鹿，楚上將軍項羽將楚卒往救巨鹿。冬，趙高為丞相，竟案李斯殺之。夏，章邯等戰數卻，二世使人讓邯，邯恐，使長史欣請事。趙高弗見，又弗信。欣恐，亡去，高使人捕追不及。欣見邯曰：“趙高用事於中，將軍有功亦誅，無功亦誅。”項羽急擊秦軍，虜王離，邯等遂以兵降諸侯。
《史記·項羽本紀》
楚兵已破於定陶，懷王恐，從盱台之彭城，並項羽、呂臣軍自將之。以呂臣為司徒，以其父呂青為令尹，以沛公為碭郡長，封為武安侯，將碭郡兵。
初，宋義所遇齊使者高陵君顯在陵楚軍，見楚王曰：“宋義論武信君之軍必敗，居數日，軍果敗。兵未戰而先見敗征，此可謂知兵矣。”王召宋義與計事而大說之，因置以為上將軍；項羽為魯公，為次將，範增為末將，救趙。諸別將皆屬宋義，號為卿子冠軍。行至安陽，留四十六日不進。項羽曰：“吾聞秦軍圍趙王巨鹿，疾引兵渡河，楚擊其外，趙應其內，破秦軍必矣。”宋義曰：“不然。夫搏牛之虻不可以破蟣虱。今秦攻趙，戰勝則兵罷，我承其敝；不勝，則我引兵鼓行而西，必舉秦矣。故不如先鬥秦趙。夫被堅執銳，義不如公；坐而運策，公不如義。”因下令軍中曰：“猛如虎，很如羊，貪如狼，強不可使者，皆斬之！”乃遣其子宋襄相齊，身送之至無鹽，飲酒高會。天寒大雨，士卒凍饑。項羽曰：“將戮力而攻秦，久留不行。今歲饑民貧，士卒食芋菽，軍無見糧，乃飲酒高會，不引兵渡河因趙食，與趙並力攻秦，乃曰‘承其敝’。夫以秦之強，攻新造之趙，其勢必舉趙。趙舉而秦強，何敝之承！且國兵新破，王坐不安席，埽境內而專屬於將軍，國家安危，在此一舉。今不恤士卒而徇其私，非社稷之臣！”項羽晨朝上將軍宋義，即其帳中斬宋義頭，出令軍中曰：“宋義與齊謀反楚，楚王陰令羽誅之。”當是時，諸將皆懾服，莫敢枝梧，皆曰：“首立楚者，將軍家也。今將軍誅亂。”乃相與共立羽為假上將軍。使人追宋義子，及之齊，殺之。使桓楚報命於懷王。懷王因使項羽為上將軍。當陽君、蒲將軍皆屬項羽。