麟德元年（664年），高宗因不滿武則天的專橫牽製，乃與宰相上官儀密謀廢後，上官儀極口附和，並受命起草廢後詔書。此時，被武則天布置在皇帝身邊的親信馬上向武則天報告，武則天慌忙趕到皇帝身邊，一番申訴竟把皇帝說軟了，高宗把責任都推給了上官儀。武則天立即指使許敬宗誣構上官儀與廢太子李忠圖謀不軌，將上官儀及其子上官庭芝下獄處死，家屬籍沒。
上官儀被殺後，朝廷中再沒有敢與武則天作對的。從此，她的政治權力迅速膨脹起來。早在顯慶五年（660年），高宗就因病讓武後決百司奏事，幾乎取代了皇帝權力。上官儀伏誅後，武則天垂於簾後協助高宗理政，已形成“天下大權悉歸中宮……天子拱手而已”的局麵，朝廷內外稱帝、後為“二聖”。
武則天受命輔政，便不斷提高自己的政治實力，所做的最重要的一件事即是《姓氏錄》的修訂。貞觀中，唐太宗命高士廉等依照官位定族姓的原則，修撰《氏族誌》。但是《氏族誌》並沒有跳出魏晉以來重閥閱的舊例。所列九等二百九十三姓中仍有許多官職很低的舊士族，特別是它把武姓家庭排斥在外，這當然是武則天所不能容忍的。顯慶四年（659年），許敬宗、李義府等奏請修訂《姓氏錄》，列後族武姓為第一等，其餘按官品高下分為九等。這就徹底打破了氏族大姓排在首位的框框。
武則天為實現自己雄心勃勃的政治抱負，用各種手段擴大自己對官僚階層的影響，不斷培植和更新擁戴自己的官僚隊伍，奠定了她一生成功的基礎。周隋以來，隨著九品中正製逐漸廢除，到武則天時期，科舉製度發展起來，大批新成長起來的庶族地主知識分子蜂擁進入官場，武則天作為他們的總代表，為他們廣開了門路。當唐高宗在世時，武則天便在一定程度上造就了一支有相當勢力的親信隊伍，其核心是始於乾封年間的北門學士。北門學士是武則天以修撰為名召入禁中的文人學士。他們不僅進行修撰工作，而且依仗武後的權勢，直接參與朝政，分割宰相權力，從而成為控製外廷的重要禦用力量。在此後的二十多年裏，武則天由皇後到臨朝稱製，進而逐步造成改唐為周的形勢，這些文人學士智囊班子的作用是不可低估的。
上元元年（674年），武則天進號天後，上意見書十二條，即所謂“建言十二事”，包括了勸農桑、薄賦徭、息兵、廣言路等十二項內容，這是具有政綱性質的建議書，涉及了國家政治、經濟、軍事、社會等各個方麵，都由皇帝詔令實行。
自顯慶四五年，武則天以皇後身份參政以來，通過上述提高武姓本家和在職群臣的社會地位，擴大親信隊伍，提出政治綱領等一係列步驟，逐步發展了自己的實力，擴大了影響，“去唐朝化”取得了初步功效。
接下來，武則天就開始把一切可能成為唐朝繼承人、與自己作對的人都一一清除，她要讓唐朝這個龐大的資產沒有管理者，隻能由自己來控製。
武則天親生的有四個兒子，長子李弘、次子李賢、三子李顯（又名哲）、四子李旦（又名輪）。顯慶元年（656年），高宗立李弘為皇太子。李弘性情仁厚，謙虛謹讓，深得唐高宗和大臣的信賴，表現出了良好的治國才能和品行。
高宗身體越來越差，想把皇位傳給長子李弘。這使武則天憂心忡忡，眼看著自己將要喪失輔政的權力，進而女皇的理想也將化為泡影。兒子對自己又很不順從，屢次違背她的旨意。上元二年（675年）四月，武則天終於用藥酒毒死二十四歲的皇太子李弘。
李弘死後，體弱多病的唐高宗打算把皇位禪讓給政治才能過人的皇後武則天，但是在大臣的反對下沒有實行，不過高宗的提議對武則天是一個很大的激勵。