八月十日，也就是即位的第十天，他終於病倒了。次日還堅持處理朝政，大臣們見到皇上“聖容頓減”，大為驚訝。三天後便發生了崔文升進藥，促使他病情加劇的事件。崔文升原先是鄭貴妃宮中的親信太監，朱常洛即位後，提升為司禮監秉筆太監，兼禦藥房太監。朱常洛患病後，鄭貴妃指使崔文升以掌管禦藥房太監的身份，向皇上進奉通利藥——大黃，一種藥性極為猛烈的瀉藥。朱常洛服了崔文升送來的藥，一晝夜連瀉三四十次，支離於床褥之間，頓時趨於衰竭狀態，根本無法起床，更遑論處理朝政了。大臣們急忙趕到宮門問安。朱常洛要太監傳話：一連幾夜無法入眠，一天吃不下一小碗粥，頭眩目暈，身體疲軟，不能行動。
皇上服用鄭貴妃親信太監崔文升進奉的藥而病情加劇的消息傳出，外廷輿論洶湧，紛紛指責崔文升受鄭貴妃指使，有加害皇上的異謀。由此暴露出鄭貴妃從送美女到進藥，是預先策劃的陰謀。《明史·崔文升傳》說：“外廷洶洶，皆言文升受貴妃指，有異謀”；《明史·楊漣傳》說：“鄭貴妃進美姬八人，又使中官崔文升投以利劑，帝一晝夜三四十起。”
當時鄭貴妃還住在乾清宮，與李選侍一起“照管”朱常洛的長子朱由校。朱常洛的外戚王、郭兩家發覺鄭、李有異謀，向朝中大臣哭訴：“崔文升進藥是故意，並非失誤。皇長子（朱由校）常常私下裏哭泣：‘父皇身體健康，何以一下子病成這樣？’鄭、李謀得照管皇長子，包藏禍心。”大臣們莫不憂心忡忡，擔心一旦皇上駕崩，鄭、李控製皇長子（朱由校），實現垂簾聽政的陰謀。給事中楊漣、禦史左光鬥向大臣們倡議：鄭貴妃應當離開乾清宮。
楊漣還上了一道奏折，分析皇上“聖躬違和”的原因，指責崔文升違反藥理，故意用“相伐之劑”，致使皇上“聖躬轉劇”，主張將崔文升拘押審訊，查個水落石出；並且建議皇帝收回進封皇太後的成命。
鄭貴妃迫於外廷強大的壓力，不得不離開乾清宮，搬往她自己的住所慈寧宮。
八月二十二日，錦衣衛官員傳旨：宣兵科給事中楊漣及閣部科道官入宮覲見皇上。聽到這一宣召，大臣們以為皇上針對楊漣的上疏，不免為他擔心，恐怕遭到廷杖。尚書周嘉謨、孫如遊向內閣首輔方從哲遊說，希望他能夠在皇上麵前為之開脫。老資格的方從哲表示願意為楊漣求情，前提是楊漣必須先認錯，他說：“宮中事原不好說，何況如今皇上聖體違和，恐怕怒不可測，須楊公認一錯。”周、孫二人把此話傳給楊漣，耿直的楊漣卻拒絕認錯，說：“我不要做亂臣賊子，我沒有錯！”周嘉謨說：“方老先生是好意。”楊漣說：“豈不知是好意，是為我惜死。傷寒五日不愈則死，死有何可怕？隻是‘錯’字說不得。”
各位大臣進入乾清宮後，見到皇上雖然麵有病容，卻和顏悅色，絲毫沒有動怒之意。
君臣之間談了一些公事，然後大臣們把話題轉向皇上的病情，希望皇上“慎醫藥”。
朱常洛回答：“已有十餘日不進藥了。”表示他本人是非常“慎醫藥”的，大臣可以放心。周嘉謨抓住機會進言：“醫藥還是第二義，第一義是皇上清心寡欲，自然不藥而愈。”這是在告誡皇上不要過於好色。
朱常洛久久望著大臣們，然後說：“宮中沒有什麼事。”那意思是說，宮中的情況沒有外廷想象的那麼複雜，隨後把目光轉移到他的皇長子身上，說：“哥兒，你說一說。”因為外廷關注皇長子的處境，他讓皇長子現身說法，解除大臣們的顧慮。皇長子朱由校說：“宮中無別事，先生們傳一傳，莫聽外邊閑說。”兒子與父親的立場完全一致，希望大臣們不要聽信外麵的流言蜚語。
這個禦前會議，君臣會晤，氣氛相當和諧，似乎顯示宮中一切風平浪靜。但這隻不過是一個假象。
八月二十三日，鴻臚寺官員李可灼來到內閣，說有仙丹要進呈皇上。內閣首輔方從哲鑒於崔文升的先例，以為向皇上進藥要十分慎重，便命李可灼離去。李可灼不肯就此罷休，二十九日一早，他進宮向太監送藥，太監不敢自作主張，便向內閣報告：皇上病情加劇，鴻臚寺官員李可灼來思善門進藥。內閣官員斷然阻止，告訴太監：他自稱仙丹，就不敢信他。