陳友諒的心情極其亢奮，他認為這次從朱元璋手中把戰略要地采石磯奪了過來是自己的最大勝利。就連強大的朱元璋都敗在自己的手上，說明自己已經擁有了統一天下的能力。就連人人稱道的朱元璋都成了自己的手下敗將，誰還能打贏自己呢！因此，他沒有聽從眾人的勸告，在這個危機時刻，在這片自己剛奪過來的采石磯上，宣布自己為皇帝，國號為大漢。還封賞了文武百官，立鄒普勝為太師，陳必先為丞相，年號“大義”，時為公元1360年。
陳友諒把朱元璋作為頭號敵人，認為這是一統天下的最大障礙。於是他率二十萬大軍，順流而下直取應天。論軍事實力，陳友諒是朱元璋的十倍。特別是水軍，陳友諒擁有“混江龍”、“塞斷江”、“撞倒山”、“江海鼇”等巨型戰艦一百多艘，而中小型戰船則是不計其數。
漢軍來犯的消息，在應天引起了軒然大波，和戰之爭在朝堂上相當激烈。無論部下如何爭辯，朱元璋絲毫不急不躁。在聽過文武臣僚的意見後，他將劉基傳到了後堂。
“劉先生，事關應天存亡，你為何一言不發？”
“臣與眾人意見相左，不說也罷。”
“何不說給我聽聽。”
“主公，敵軍勢大但不足懼。蓋因陳友諒氣勢洶洶，驕狂至極，俗話說驕兵必敗，此理古來戰事多有印證。”
“先生所言與我不謀而合，我軍正可利用敵之期在必勝而求速勝的心理，用計破敵。”
“不知主公計將安出？”
“我部下有一大將康茂才，原係陳友諒部屬，可用他行詐降之計。”朱元璋分析，“而今漢軍大兵壓境，陳友諒以為我軍人心惶惶，必不生疑。一旦計成，則強敵可破。”
“此計甚妥，主公定能以弱勝強。”
當夜，陳友諒正在龍船上擁著寵妃酣睡，三弟友仁來報說：“萬歲，康茂才差人前來下書。”
康茂才原本是陳友諒的愛將，他對康茂才的失陷經常自責，而且從不認可康茂才會真心事朱。聞聽有信，急忙披衣起身召見。來人是個老者，本是康茂才的老門房，與陳友諒也曾多次謀麵相熟。陳友諒大有故人相見之意說：“是你，老門房，你還活著？”
“多承萬歲掛記，我與康將軍在那邊是度日如年哪！”老門房說著垂淚。
“既如此受氣，何不率軍歸來？”
“康將軍說，要等待最佳時機，為萬歲立一大功，否則無顏再見萬歲。”說著，遞上了康茂才的親筆信。
陳友諒看罷深信不疑：“朕領大軍到此，應天城中是何情景。”
“已是驚慌失措，多數文臣武將認為無力抵抗，不如早降，以免玉石俱焚。”老門房言道，“是此康將軍順應潮流而歸降，正其時也。”
“歸去回稟康茂才，就按他信中所說，明日三更在江東橋相會，他為內應，一舉攻占應天。”
“老奴謹遵聖命。”
“屆時就以老康為暗號，朕連呼三聲老康，你方應答即可。”
“老奴記下了。”
老門房回到應天，向朱元璋稟報了過程。朱元璋甚為欣慰，重賞了老門房，並立即做了軍事部署。他命令李普長連夜將江東木橋拆掉，改建成石橋，以阻擋陳友諒的大船再向前進。命令趙德勝在河道轉彎處修建虎口城，派兵駐守，截斷陳友諒的退路。再命常遇春等三將領兵三萬，埋伏於城東北的石灰山，再命徐達率軍在雨花台一帶陸路設伏，令張德勝率舟師在龍江關外水路設伏。朱元璋則親率主力，埋伏在城北的盧龍山。一切安排妥當，單等漢軍人甕。
五月初十夜，陳友諒的水軍無聲東下。大約三更前後，先鋒舟到達江東橋邊，但低矮的石橋阻住了大船的去路。陳友諒聞報近前觀看，連稱怪事，明明是木橋，緣何突然間變成了石橋。此刻他也顧不得多想，便連聲呼喚：“老康，老康何在，老康。”無人應答，陳友諒心下犯疑。正在猜想之際，“嗵”的一聲巨響，一個號炮騰空而起，頓時，喊殺聲震天動地。石橋對麵，火箭火銃流星般射過來，漢軍的戰船立刻燃起大火。陳友諒明白中了埋伏，高聲疾呼說：“快，快些掉頭，所有戰船退出河汊。”
可是，正值江水退潮，大船全都擱淺，一步也動彈不得。較小的戰船被塞在其中，也是回轉困難。陳友諒見船隻越燒越烈，軍士們已是焦頭爛額，便急忙傳令說：“將士們上岸，不能在船上等死。”
軍卒爭相棄船登岸，轉眼間已到陸地一萬多人。可是，虎口城堵住了漢軍的去路。此刻，朱元璋在盧龍山頂居高臨下，擂響戰鼓，四處伏兵齊出，同時向漢軍衝殺過去。陳友諒的後翼是他弟弟陳友仁統率的一千餘艘戰船，他急將船隊撤回了龍灣。常遇春、徐達的人馬全都向龍灣合擊，張德勝的水軍也將陳友諒緊緊包圍。
危急時刻，陳友仁駕小船來接應陳友諒逃脫。這一戰，漢軍被斬殺和淹死的不計其數，被俘的就有兩萬人。陳友諒上百艘巨艦和幾百條戰船，盡皆成為朱元璋的戰利品，陳友諒的主力被全殲。
陳友諒當然不會認輸，他又重整旗鼓，命大將張定邊襲取了安慶，再一次擺出了與朱元璋決戰的態勢。陳友諒死守安慶，朱元璋領兵親自攻打也久攻不下。就在雙方處於膠著狀態之際，江北的軍情頻頻告急。紅巾軍奉為正統的大宋朝廷小明王都城安豐，被元軍團團圍困，已是朝不保夕。大元帥劉福通派人殺開一條血路，來到應天求取救兵。