明武宗像後來武宗終於玩夠了，他擇定了吉日，準備起駕回朝。這時，他又突發奇想，讓眾臣在他回去的時候，每人手裏拿一麵旗，列隊站在城門兩側迎駕。旨意傳回北京，楊廷和認為此舉既不合禮教，又不利於皇帝修德，便對先遣大臣說道：“此禮乃民間風俗，用以迎接親朋好友。皇上乃萬乘之軀，我等臣子豈敢以俗禮褻瀆聖上？”武宗不甘心讓一個臣子左右，便又多次下旨，軟硬兼施，讓楊廷和遵旨行事。但楊廷和鐵了心，就是不肯。武宗知道自己拗不過楊廷和，可朝中又缺少不了這位能臣，最後隻得作罷。
正德十四年（1519），寧王朱宸濠起兵造反。武宗突發奇想，非要禦駕親征不可。楊廷和與朝臣雖然極力勸阻，可武宗一句話也聽不進去，還給自己加上了總督軍務、威武大將軍、總兵官、後軍督府、太師、鎮國公等稱號，並任安邊伯許泰為威武副將軍、左都督劉暉為將軍前驅，讓楊廷和與大學士毛紀留守北京。
出師之前，武宗讓楊廷和起草“大將軍征南敕諭”。楊廷和本來就認為皇帝自封“大將軍”不合宗法，現在又要自己撰寫檄文，怎肯答應？於是便借故不寫。武宗的麵子有些掛不住，找個理由將楊廷和罵了一頓。楊廷和提出辭官，武宗當然不予批準，楊廷和就告病休假。直到八月，武宗南征，楊廷和方上朝理政。
武宗一走就是一年多，好在最終掃平了叛逆，抓獲了寧王朱宸濠。這一年多時間裏，楊廷和主持朝政，大小事情，均一身處理。他鎮靜自如，公正嚴明，將國家治理得井井有條。
正德十六年（1521）三月，一生“耽樂嬉遊，昵近群小”的荒唐皇帝武宗朱厚照終於結束了他的一生。留給國家的，卻是一個爛攤子。
武宗無嗣，皇位的繼承就成了頭等大事。按理說，應該“兄終弟及”，可孝宗除了武宗沒有其他的皇子。皇太後命令眾臣商議此事。一時之間，朝堂紛爭一片，但也想不出一個兩全齊美的辦法。
這時，楊廷和壓住了朝堂的紛亂，他舉起一本《皇明祖訓》，徐徐道：“兄終弟及乃我大明祖訓，誰敢言其謬？興獻王（朱祐杬）長子（朱厚熜），乃憲宗之孫，孝宗之侄，大行皇帝（指武宗）堂弟，依照祖訓，理當尊其為君。”
群臣聽罷，紛紛點頭稱是，然後讓中官進入後宮請示皇太後。不一會兒，中官傳來皇太後的懿旨，就遵行楊廷和的建議，並由他來草擬遺詔。
為防止京師因皇帝駕崩出現混亂和危機，楊廷和以先帝遺詔的名義命令太監張永、武清侯郭勳、安邊伯許泰、尚書王憲挑選各營兵士，分守在皇城內門、京城門以及南北要害的地方。廠衛、禦史各自率領他們的下屬守衛一方。並且傳下遺命，各地入衛京師的邊防軍都給以重賞，讓其散回；革除皇店，為衙門辦私事的官校全部歸還各衛所；哈密、吐魯番、佛郎機的各位朝貢使節也都給賞賜並遣回國；豹房番僧和少林僧、教坊司的樂人、南京快馬船等各種不符合常例的事物全部停罷；各地進獻的婦女放出宮，遣散回鄉；停罷京師不急的工程事項；收宣府行宮的金印還內庫等等。
當時，平虜伯江彬在京師附近要害地方擁有重兵，同黨都督僉事李琮狠毒狡猾，勸說江彬乘此良機謀反，不成功就逃往塞外。江彬猶豫不決。楊廷和很快得知了這個情報，他想以皇太後的懿旨將江彬召入京師，之後逮捕並殺掉他。在與蔣冕、毛紀及司禮監太監溫祥商議後，楊廷和決定讓司禮太監魏彬去執行此命。但魏彬過去和江彬關係密切，遲遲不肯執行。楊廷和便在題寫表彰大行皇帝的銘文中詳細述說了江彬謀反的罪狀。大太監張銳又極力遊說說江彬沒有罪，楊廷和當麵斥責了他。蔣冕道：“此事已迫在眉睫，當今日了之。”大太監陳嚴也支持楊廷和。溫祥、魏彬等進宮報告皇太後，但二人走後卻許久沒有音信，直到後來陳嚴報告，江彬已經被捉並處死了，楊廷和才鬆了一口氣。
楊廷和總理朝政近40天，興獻王世子朱厚熜才到京師即皇帝位，即嘉靖皇帝明世宗。明朝禦林軍腰牌楊廷和草擬了新皇帝登基的詔書。這時，平時總是借武宗之名打壓楊廷和的幾個文書房官員忽然到內閣來，說是想要刪去詔書中幾件不合宜的條款。楊廷和道：“過去詔書有與你們的意見相違之處時，你們就稱是皇帝旨意。現在，你們說的也是新皇帝的旨意嗎？我們朝賀皇帝登基以後，當一同奏明皇帝，問問誰是想要刪削詔書草稿的人。”那幾個文書房的官員就無話可說了。
楊廷和頒布的詔書幾乎把正德時期敗壞的朝政全部糾正剔除了。計有：裁減淘汰錦衣衛各衛、內監局旗校、工役共148700人；削減漕糧1532000多石；斥退了大多數寵幸宦官、皇帝義子、宮內傳旨升遷的官員、自己乞求升遷的官員及由於寵幸而得官職的官員。
一時間，朝廷內外都稱讚新皇帝是聖人，頌揚楊廷和的功勞。而眾多失去職位的人對楊廷和卻恨之入骨。楊廷和上朝時，甚至有人在胳膊底下夾著刀子等候在他的轎子旁準備刺殺他。世宗於是下詔讓京營士兵100人保衛楊廷和出入。世宗開經筵聽講儒家經典學說後，楊廷和主持經筵進講事宜。世宗纂修《武宗實錄》，楊廷和充任總裁官。
楊廷和此時已擔任一品官滿九年，兼領取大學士的俸祿，受到敕書表彰，並被加上柱國。世宗對其甚為倚重，楊廷和更加想要施展抱負，有所作為了。
奸臣和宦官錢寧、江彬雖然服罪被殺，而同為宦官的張銳、張忠、於經、許泰等人的案件卻很長時間沒有判決。楊廷和向世宗奏道：“如果不處死這些人，就會國法不正，公道不明，祖宗神靈不安，百姓心裏不服，禍亂兆頭不能平息，太平治世不能真的形成。”
世宗深為讚同，立即下旨將張銳等人處死並查抄沒收了他們的財產。之後，楊廷和又上疏世宗敬重上天警誡，遵守祖宗訓令，興隆孝道，保重身體，愛護民眾，勤奮學習，慎重命令，分明賞罰，委任專一，采納直言，親近善士，省財用。由於楊廷和所言大多切實可行，世宗便下詔遵行他的意見。
楊廷和改革的時間雖然不長，但收到了明顯的成效。嘉靖初期，政府的財政狀況大有好轉，階級矛盾也相對緩和。張廷玉在《明史》中稱讚楊廷和：“扶危定傾，功在社稷，即周勃（漢朝名相）、韓琦（宋朝名相）殆無以過。”明代考據學家焦竑也稱：“（楊廷和）有宰相之才，雖姚崇（唐朝名相）何以過之？”對於楊廷和的功績，連世宗也連連稱讚。楊廷和死後，世宗曾向大學士李時問起太倉積粟情況，李回答：“可支數年，由陛下初年詔書裁革冗員所致。”世宗很有感慨，說：“此楊廷和功，不可沒也。”
“大禮儀”失君信任罷官職晚年淒涼
楊廷和草擬的武宗遺詔中曾說：“皇考孝宗敬皇帝親弟興獻王長子，聰明仁孝，德器夙成，論序當立，已遵奉祖訓兄終弟及之文，告於宗廟，請於慈壽皇太後，與內外文武群臣合謀同詞，即日遣官迎取來京，嗣皇帝位。”誰知這最後的，也是最重要的四個字“嗣皇帝位”，在朝中竟掀起了滔天波瀾，也斷送了楊廷和的大好前程。