薛宣字贛君，東海郯人也。少為廷尉書佐、都船獄吏。後以大司農鬥食屬察廉，補不其丞。琅邪太守趙貢行縣，見宣，甚說其能。從宣曆行屬縣，還至府，令妻子與相見，戒曰：\"贛君至丞相，我兩子亦中丞相史。\"察宣廉，遷樂浪都尉丞。幽州刺史舉茂材，為宛句令。大將軍王鳳聞其能，薦宣為長安令，治果有名，以明習文法詔補禦史中丞。
是時，成帝初即位，宣為中丞，執法殿中，外總部刺史，上疏曰：\"陛下至德仁厚，哀閔元元，躬有日仄之勞，而亡佚豫之樂，允執聖道，刑罰惟中，然而嘉氣尚凝，陰陽不和，是臣下未稱，而聖化獨有不洽者也。臣竊伏思其一端，殆吏多苛政，政教煩碎，大率咎在部刺史，或不循守條職，舉錯各以其意，多與郡縣事，至開私門，聽讒佞，以求吏民過失，譴嗬及細微，責義不量力。郡縣相迫促，亦內相刻，流至眾庶。是故鄉黨闕於嘉賓之歡，九族忘其親親之恩，飲食周急之厚彌衰，送往勞來之禮不行。夫人道不通，則陰陽否隔，和氣不興，未必不由此也。《詩》雲：'民之失德，乾餱以愆。'鄙語曰：'苛政不親，煩苦傷恩。'方刺史奏事時，宜明申敕，使昭然知本朝之要務。臣愚不知治道，唯明主察焉。\"上嘉納之。
宣數言政事便宜，舉奏部刺史郡國二千石，所貶退稱進，白黑分明，繇是知名。出為臨淮太守，政教大行。會陳留郡有大賊廢亂，上徙宣為陳留太守，盜賊禁止，吏民敬其威信。入守左馮翊，滿歲稱職為真。
始高陵令楊湛、櫟陽令謝遊皆貪猾不遜，持郡短長，前二千石數案不能竟。及宣視事，詣府謁，宣設酒飯與相對，接待甚備。已而陰求其罪臧，具得所受取。宣察湛有改節敬宣之效，乃手自牒書，條其奸臧，封與湛曰：\"吏民條言君如牒，或議以為疑於主守盜。馮翊敬重令，又念十金法重，不忍相暴章。故密以手書相曉，欲君自圖進退，可複伸眉於後。即無其事，複封還記，得為君分明之。\"湛自知罪臧皆應記，而宣辭語溫潤，無傷害意。湛即時解印綬付吏，為記謝宣，終無怨言。而櫟陽令遊自以大儒有名，輕宣。宣獨移書顯，責之曰：\"告櫟陽令：吏民言令治行煩苛，適罰作使千人以上；賊取錢財數十萬，給為非法；賣買聽任富吏，賈數不可知。證驗以明白，欲遣吏考案，恐負舉者，恥辱儒士，故使掾平鐫令。孔子曰：'陳力就列，不能者止。'令詳思之，方調守。\"遊得檄，亦解印綬去。
又頻陽縣北當上郡、西河，為數郡湊，多盜賊。其令平陵薛恭本縣孝者，功次稍遷，未嚐治民，職不辦。而栗邑縣小，辟在山中，民謹樸易治。令巨鹿尹賞久郡用事吏，為樓煩長，舉茂材，遷在栗。宣即以令奏賞與恭換縣。二人視事數月，而兩縣皆治。宣因移書勞勉之曰：\"昔孟公綽優於趙魏而不宜滕薛，故或以德顯，或以功舉，'君子之道，焉可憮也！'屬縣各有賢君，馮翊垂拱蒙成。願勉所職，卒功業。\"
宣得郡中吏民罪名，輒召告其縣長吏，使自行罰。曉曰：\"府所以不自發舉者，不欲代縣治，奪賢令長名也。\"長吏莫不喜懼，免冠謝宣歸恩受戒者。
宣為吏賞罰明，用法平而必行，所居皆有條教可紀，多仁恕愛利。池陽令舉廉吏獄掾王立，府未及召，聞立受囚家錢。宣責讓縣，縣案驗獄掾，乃其妻獨受係者錢萬六千，受之再宿，獄掾實不知。掾慚恐自殺。宣聞之，移書池陽曰：\"縣所舉廉吏獄掾王立，家私受賕，而立不知，殺身以自明，立誠廉士，甚可閔惜！其以府決曹掾書立之柩，以顯其魂。府掾史素與立相知者，皆予送葬。\"
及日至休吏，賊曹掾張扶獨不肯休，坐曹治事。宣出教曰：\"蓋禮貫和，人道尚通。日至，吏以令休，所繇來久。曹雖有公職事，家亦望私恩意。掾宜從眾，歸對妻子，設酒肴，請鄰裏，一笑相樂，斯亦可矣！\"扶慚愧。官屬善之。
宣為人好威儀，進止雍容，甚可觀也。性密靜有思，思省吏職，求其便安。下至財用筆研，皆為設方略，利用而省費。吏民稱之，郡中清靜。遷為少府，共張職辦。
月餘，禦史大夫於永卒，穀永上疏曰：
帝王之德莫大於知人，知人則百僚任職，天工不曠。故皋陶曰：\"知人則哲，能官人。\"禦史大夫內承本朝之風化，外佐丞相統理天下，任重職大，非庸材所能堪。今當選於群卿，以充其缺。得其人則萬姓欣喜，百僚說服；不得其人則大職墮B231，王功不興。虞帝之明，在茲一舉，可不致詳！竊見少府宣，材茂行潔，達於從政，前為禦史中丞，執憲轂下，不吐剛茹柔，舉錯時當；出守臨淮、陳留，二郡稱治；為左馮翊，崇教養善，威德並行，眾職修理，奸軌絕息，辭訟者曆年不至丞相府，赦後餘盜賊什分三輔之一。功效卓爾，自左內史初置以來未嚐有也。孔子曰：\"如有所譽，其有所試。\"宣考績功課，簡在兩府，不敢過稱以奸欺誣之罪。臣聞賢材莫大於治人，宣已有效。其法律任廷尉有餘，經術文雅足以謀王體，斷國論；身兼數器，有\"退食自公\"之節。宣無私黨遊說之助，臣恐陛下忽於《羔羊》之詩，舍公實之臣，任華虛之譽，是用越職，陳宣行能，唯陛下留神考察。
上然之，遂以宣為禦史大夫。
數月，代張禹為丞相，封高陽侯，食邑千戶。宣除趙貢兩子為史。貢者，趙廣漢之兄子也，為吏亦有能名。宣為相，府辭訟例不滿萬錢不為移書，後皆遵用薛侯故事。然官屬譏其煩碎無大體，不稱賢也。時天子好儒雅，宣經術又淺，上亦輕焉。
久之，廣漢郡盜賊群起，丞相、禦史遣掾史逐捕不能克。上乃拜河東都尉趙護為廣漢太守，以軍法從事。數月，斬其渠帥鄭躬，降者數千人，乃平。會邛成太後崩，喪事倉卒，吏賦斂以趨辦。其後上聞之，以過丞相、禦史，遂冊免宣曰：\"君為丞相，出入六年，忠孝之行，率先百僚，朕無聞焉。朕既不明，變異數見，歲比不登，倉廩空虛，百姓饑饉，流離道路，疾疫死者以萬數，人至相食，盜賊並興，群職曠廢，是朕之不德而股肱不良也。乃者廣漢群盜橫恣，殘賊吏民，朕惻然傷之，數以問君，君對輒不如其實。西州隔絕，幾不為郡。三輔賦斂無度，酷吏並緣為奸，侵擾百姓，詔君案驗，複無欲得事實之意。九卿以下，鹹承風指，同時陷於謾欺之辜，咎繇君焉！有司法君領職解嫚，開謾欺之路，傷薄風化，無以帥示四方。不忍致君於理，其上丞相、高陽侯印綬，罷歸。\"
初，宣為丞相，而翟方進為司直。宣知方進名儒，有宰相器，深結厚焉。後方進竟代為丞相，思宣舊恩，宣免後二歲，薦宣明習文法，練國製度，前所坐過薄，可複進用。上征宣複爵高陽侯，加寵特進，位次師安昌侯，給事中，視尚書事。宣複尊重。任政數年，後坐善定陵侯淳於長罷就第。
初，宣有兩弟，明、修：明至南陽太守；修曆郡守、京兆尹、少府，善交接，得州裏之稱。後母常從修居官。宣為丞相時，修為臨菑令，宣迎後母，修不遣。後母病死，修去官持服。宣謂修三年服少能行之者，兄弟相駁不可，修遂竟服，繇是兄弟不和。