緊接著開始了清軍與南明、大西軍的決戰，雙方進入戰爭的第二個階段。
安遠靖寇大將軍信郡王多尼於順治十五年九月抵貴州平越府，大會三路將帥，議定三路軍於十月出發，進攻雲南，每路兵各五萬名，各解餉銀三月，半月糧。平西王吳三桂軍為北路軍，由遵義過七星關攻昆明，約一千五百餘裏，先中路軍十日出發。信郡王多尼軍為中路，由貴陽出發，過關嶺、鐵索橋，往昆明，約一千餘裏。征南將軍趙布泰部為南路軍，自都勻出，欲沿貴州、廣西邊界平浪、永順、鎮遠，繞出安隆，直趨黃草壩、羅平州，攻昆明，計一千八百餘裏，先西路軍十五日出發。經略洪承疇、寧南靖寇大將軍羅托奉旨駐守貴陽，料理糧餉，李國翰於七月病逝。
李定國已被南明永曆帝晉封晉王，總統各軍，蜀王劉文秀已病故。李定國遂命鞏昌王白文選率軍據七星關，防禦吳三桂，使慶陽王馮雙禮扼貴陽外之雞公背，抵拒清中路軍，自守盤江鐵索橋，居中策應。盡管李定國盡力防守，但孫可望的叛歸清朝，出現了敗局已定的形勢，自然給予大西軍以沉重打擊，致士氣不振。李定國又在南明兵部尚書劉遠生等人的勸說影響下，思想態度有了很大變化，決心“盡忠戴上”，效忠永曆帝，以關羽、文天祥、陸秀夫、張士傑自勉，因而雖然執掌兵馬大權，卻“小心臣節”，“軍行進止，一以詔敕從事”，完全聽命於腐朽的永曆權利，且任用非人，“往來權佞之門，蹈秦王故轍”，當然引起大西軍許多將士不滿，從而軍心瓦解，不少將領欲圖降清，戰鬥力嚴重削弱，往往一戰即潰。許多土司也見大勢已去，又蒙清帝勸誘招撫，紛紛歸順清朝。這樣一來，曾經“兩蹶名王，天下震動”，所向無敵的晉王李定國，竟在清軍猛攻下，連戰連敗，丟棄昆明，倉皇撤走。
順治十六年正月初八，少年天子讀到了前線送來收複昆明的捷報。多尼等奏稱：多尼、吳三桂、趙布泰三路大軍主帥會於貴州平越府之楊老堡，議定分兵進取雲南，訂於十二月會師雲南省城。多尼兵至安壯，斬敵方劉將軍，追至盤江，敵軍焚鐵索橋遁去，我軍做浮橋過江，至鬆嶺衛，鞏昌王白文選率兵二萬拒敵，我軍分路進擊，大破敵軍，遂進抵昆明。吳三桂兵至七星關，因白文選屯兵守險，乃從水西苗倮，間道渡關，以襲敵後，敵聞風退去，遂直趨烏撒。趙布泰兵至盤江之羅顏渡口，敵扼險沉船，難以渡河，投誠土司知府岑繼魯獻策，從下流十裏，取出敵方沉沒之船，乘夜潛師而渡，敵倉皇逃走。梁瑞津有敵伯李成爵屯兵一萬於山穀口，我軍環山四麵夾擊，“大敗賊眾，斬獲無算”。敵晉王李定國全師據雙河口山頂，趙布泰遣兵登山，奪其形勝，“賊列象陣來爭山，我軍合力奮擊，大敗之”。至陸格，李定國複率三十營兵士列柵據守，趙布泰分兵為三隊奮擊，再戰俱捷，追殺四十餘裏，獲象馬甚眾。聞敵尚據鐵索橋，乃從普安州間道入雲南，“三路大師俱入省城”，李定國、白文選與永曆帝奔永昌。帝閱之後，十分高興，予以嘉獎，命所司察敘。《清世祖實錄》第123卷第3、4頁。