1812年，英國首相珀西瓦爾遇刺而死，議會提前舉行大選。為了爭取議員席位，喬治·坎寧和老對頭卡斯爾雷當眾表示和解，並且最終都如願以償。新當選首相的利物浦勳爵有意請坎寧擔任新內閣的外交大臣，坎寧也興衝衝地準備東山再起，但到最後一刻又拒絕了邀請。原來，坎寧聽說利物浦勳爵準備請卡斯爾雷擔任下院議長，一種無法控製的嫉妒心頓時又使他放棄了外交大臣的位子。1814年，坎寧受命出任駐葡萄牙大使，他終於離開了那個使他鬱鬱不安的倫敦。
坎寧在裏斯本任職期間，歐洲的局勢發生了自法國大革命以來最深刻的變化。1814年，拿破侖在反法聯軍進入巴黎後被迫退位，被流放到地中海上的厄爾巴島。1815年3月他重新複辟，但不久又兵敗滑鐵盧，又被流放到大西洋的聖海倫島，法蘭西帝國徹底瓦解。
英國一貫的對外政策是保持歐洲大陸各大國之間的平衡，防止任何一個國家過分強大。在沙俄勢力膨脹，以“歐洲憲兵”自居的時候，卡斯爾雷決定與法、奧勾結，以對付俄、普的聯合勢力。在“神聖同盟”成立後，英國又與俄、奧、普訂立了“四國同盟”，明確表示要維持歐洲“均勢”，實際的目的是限製沙俄勢力進一步擴張。
1816年，坎寧奉調離任回國。他曾幻想回到執掌對外政策大權的位置上，但這是不可能的，因為卡斯爾雷占據了那個位置。坎寧最後被利物浦勳爵安排當了印度控製局的局長。
1822年8月，內閣任命坎寧為印度總督。說實話，在歐洲局勢千變萬化的當時，任命坎寧去遙遠的印度勿寧說是一種體麵的“流放”。它表明，坎寧的政治生涯將以印度總督的身份而告終。但是，坎寧還是接受了這項任命。正當他乘船駛向東方，船隻還沒有駛出泰晤士河河口時，命運女神改變了他的政治前途，也改變了英國的外交政策。
原來，卡斯爾雷由於突然精神失常，在家中自刎身亡。坎寧卷土重來，從這以後直至他逝世，英國的政治事務幾乎都是由他主宰。
的確，坎寧的才智使外交大臣一職非他莫屬。據說他能同時口授兩份急報，一份近在歐洲，而另一份遠在天邊的拉丁美洲，一氣嗬成，一字不改就能發出去，還讓人往往對其文采讚歎不已。但是，坎寧真正的才華在於他敏銳犀利的政治眼光。經過多年作為旁觀者的考察，他一上台就認為應該對英國的內外政策進行全麵革新。
坎寧進行的第一個革新是全麵審查關稅製度，要求在國內小麥價格上漲時按比例降低關稅。他說：“我們麵臨財產和人口之間的尖銳矛盾……隻有通過寬容和開明的立法活動才能避免這一矛盾。”在他的堅持下，議會通過了有關法律，滿足了工業資產階級的需要，促進了英國海外市場的擴展。
在對外政策上，坎寧認為，歐洲發生革命的直接威脅已經消失，真正的威脅來自神聖同盟的大一統局麵，它使英國處於孤立地位。
“西班牙危機”是坎寧擔任外交大臣後遇到的第一個重大外交問題。1820年1月1日，由列戈領導的西班牙自由派發動政變，宣布結束西班牙國王費爾南多七世的專製主義直接統治，實行君主立憲。
坎寧出任外交大臣後所麵臨的“西班牙危機”包括兩方麵的問題；除西班牙國內政治體製問題外，另一個就是原西班牙在拉丁美洲的殖民地問題。
坎寧後來以勝利者的口吻說道：“我利用新大陸保持了舊大陸的均勢。”
坎寧在外交上的另一個重大舉動是利用希臘獨立分化沙俄和奧地利的關係，打擊了梅特涅。1821年，希臘人在經曆400多年土耳其奧斯曼帝國的統治後發動起義，要求取得民族獨立。
希臘地處東地中海，是英國通往“女王王冠上的珍珠”的印度通道上的重要國家。如果希臘獨立了，奧斯曼帝國就會被削弱，通往印度通道的安全才有保證。1823年3月25日，坎寧事先未通知任何倫敦外交官，就宣布自即日起承認希土兩國為交戰雙方，這實際上是承認希臘是一個獨立國家。
1827年3月，利物浦首相中風去職，坎寧一下子登上位極人臣的寶座，成為英國的首相。
坎寧當首相那年57歲，但還在外交大臣任內，他已身染重病，再加上公務的勞累，他隻好靠服鴉片酊度日。
1827年8月8日，他死於倫敦郊外的別墅中。他正好當了100天的首相。