就在李自成如火如荼大發展的時候，另一個反賊頭目張獻忠也沒閑著。 崇禎十六年正月，張獻忠率部乘夜攻下鄲州。三月，義軍連下鄲水、黃州、麻城。在麻城，張獻忠招募得數萬人。五月，義軍西取漢陽，從鴨蛋洲渡過長江，迅速攻占武昌府城。武昌為楚王朱華奎的王府所在地。守城官吏聞風而逃，楚王所募兵為之內應，大開城門迎接義軍。張獻忠處死楚王後，“盡取宮中金銀各百萬，輦載數百車不盡”發銀六百餘萬兩，賑濟武昌、漢陽、六安等地饑民。
在武昌，張獻忠自稱“大西王”，建立了大西農民政權。設六部和五軍都督府，及委派地方官吏。“改武昌曰天授府，江夏曰上江縣”，並開科取士，招攬人才，共錄取進士三十名，廩膳生四十八名，都授以州縣官職。這時，李自成也在襄陽建號稱王，並對張獻忠占據武昌十分不滿。李自成使人賀曰：“老回回已降，曹革左皆死，行及汝矣。”此時，左良玉兵複西上，大西政權官吏多被擒殺。“獻忠懼，謀去之”兩境相接，形成了並立的兩大農民軍勢力。張獻忠力弱，無法與李自成對抗。八月，張獻忠率部南下湖南，以二十萬重兵攻占嶽州。隨後進攻長沙，明總兵尹先民、何一德投降。
張獻忠占據長沙後，宣布免征三年稅糧。接著，又攻取衡州及其所屬州縣，所到之處，義軍紀律嚴明。清人劉獻廷記載說：“餘聞張獻忠來衡州，不戮一人，以問婁聖公，則果然也。”。
九月，義軍攻占永州，兵威所震，使廣東南雄、韶州屬縣的官兵“逋竄一空”明分巡南韶副使王孫蘭嚇得自縊而死。十月，義軍占領楊嗣昌老家常德府武陵縣，對楊嗣昌父子及其家族仗勢作惡的罪行進行了清算。張獻忠發的令牌曰：“照得朱（誅）賊楊某，昔年曾調天下兵馬，敢抗天兵，某幸早死於吾忍（刃）矣。今過武陵，乃彼房屋土田，墳墓在此。隻不歸順足矣，為何拴同鄉紳士庶，到處立團。合將九族盡誅，墳墓盡掘，房屋盡行燒毀；霸占土田，查還小民。有捉楊姓一人者，賞銀十兩；捉其子孫兄弟者，賞千金。為此牌仰該府。”說明義軍對官紳惡霸的無比憎恨。
在義軍攻占武陵的同時，張獻忠領兵向江西萍鄉進攻，陷萬載，分兵兩路攻下袁州。袁州是江右門戶，失去袁州，則“江右全省皆壞，則兩廣咽喉斷，而金陵之藩籬撤矣”④。在左良玉官軍的反攻下，袁州又為官軍奪取。由於左良玉部士兵暴虐，明廷被迫撤回其兵，以招募當地兵戍守。張獻忠利用官軍調換的時機，突襲吉安，連占吉水、永新、安福、泰和等縣，並分設地方官吏，安撫百姓，再次奪回袁州。十二月，在江西總督呂大器帶兵反撲下，吉安等縣又先後失陷。張獻忠在江西受阻後，隨即回師再據嶽州。明廷急派左良玉移鎮武昌，並分兵兩路，一攻嶽州，一攻江西袁州，兩地再度給官軍占領。為此，張獻忠決定北上，在嘉魚（今湖北境內）沿江一帶埋伏部隊，大敗左良玉的精銳部隊，使“良玉軍，遂不振”張獻忠又在沿途收降官軍，編為新附營，軍容較前更盛。這時，張獻忠控製了湖南全部，及湖北南部，廣東、廣西北部的廣大地區。為了將來的發展，張獻忠決定采用軍師潘獨鼇的建議，進軍四川。
眼看大明半壁江山不保，崇禎皇帝連發三道聖旨，催促屯兵濮陽的洪承疇南下剿匪。這時的洪承疇悔得腸子都青了，恨不得一頭撞死。當初他在崇禎麵前誇下海口，說自己可以一力剿滅李自成和張獻忠。可當洪承疇領著吳三桂和祖大壽來到中原一看，發現人家李自成也好，張獻忠也罷，各個擁兵幾十萬。自己的兩萬洪兵和一萬多關寧鐵騎怎麼和人家的五六十萬大軍對抗？洪承疇試探性地發動了幾次進攻之後，更是發現李自成的闖軍已經不是當年自己在西北當總督時的烏合之眾了，而是成了有組織，有紀律的百戰精兵。更要命的是，如今老百姓也都不再指望官兵，而是喊著“闖王來了不納糧”的口號成群結隊地投向李自成。
當然，洪承疇畢竟是洪承疇，他到河南以後，也不是一無所獲，至少他成功的策反了投靠李自成不久的袁時中。
袁時中，河南滑縣人，崇禎十三年在開州聚眾起義。十四年渡過黃河轉戰於河南、安徽、江蘇的部分地區。由於河南原先有袁老山為首的礦民起義隊伍，所以袁時中的隊伍被稱作“小袁營”在河南府縣的地方性農民起義中，小袁營是流動性最大也是發展得最快的一支。崇禎十五年，李自成部已在各支義軍中享有很高的威望，袁時中也應邀同李自成等部聯合作戰。在李自成的部署下，他所率領的小袁營立下了一些戰功。當李自成、羅汝才和革、左五營南下湖廣時，袁時中部仍然留在河南。由於袁時中本人的不堅定，經常動搖於起義軍和明政府之間，洪承疇發現這一情況後，多次拉攏他，希望把他拉過去攪亂李自成部的後方。李自成發覺了他同明政府的勾結以後，曾經派扶溝庠生劉宗文向他提出勸告。袁時中卻自以為羽翼已成，李自成的主力遠在湖廣荊襄一帶，鞭長不及馬腹，奈何他不得，竟然把劉宗文逮捕送往明洪承疇處，借以表明心跡。接著他又襲擊李自成部義軍的遊騎數百人，除殺死一半外，被俘者也送往洪承疇處殺害。這種背信棄義的舉動，激起了李自成的極大憤慨。他隻好派出部將，領兵急速馳往袁時中駐地河南睢州，在崇禎十六年五月二十日左右，出其不意地一舉擊破小袁營。袁時中被擒處死，部眾除散去一部分外都參加了李自成起義軍。