正所謂有人歡喜有人愁，這邊張振嶽大破大順軍，成功的控製了湖廣全境，那邊南京卻是搖搖欲墜了。
清軍在豫王多鐸率領下大舉南下，攻陷歸德、潁州、太和、泗州、徐州等地，渡淮河，兵臨揚州城下。
四月，清軍圍攻江北重鎮揚州。史可法急忙向朝廷求援，但卻因為鎮將們個個擁兵自重、意圖觀望，最終揚州在被圍五天後淪陷（四月二十五日），史可法殉難。清軍占領揚州以後，多鐸痛恨揚州人民的反抗，以不聽招降為理由，下令屠城十日，縱使部下濫殺無辜。他在“諭南京等處文武官員人等”的令旨中說：“昨大兵至維揚，城內官員軍民嬰城固守。予痛惜民命，不忍加兵，先將禍福諄諄曉諭，遲延數日，官員終於抗命。然後攻城屠戮，妻子為俘。是豈予之本懷，蓋不得已而行之。嗣後大兵到處，官員軍民抗拒不降，維揚可鑒。”心狠手辣的多鐸，視揚州百姓的性命為草芥，用屠夫的惡行來威嚇敢於抵抗的各地軍民。
揚州城的居民，隻有少數人在破城前逃出，還有個別的在清軍入城後隱蔽躲藏而幸免於難，而絕大部分人慘遭屠殺，“城中積屍如亂麻”。
王秀楚根據親身經曆，寫出《揚州十日記》，對清軍自四月二十五日至五月初一日在揚州的暴行作了甚為詳細的記載。其中記述二十七日的情況說：“殺聲遍至，刀環響處，愴呼亂起，齊聲乞命者或數十人或百餘人；遇一卒至，南人不論多寡，皆垂首匍伏，引頸受刃，無一敢逃者。至於紛紛子女，百口交啼，哀鳴動地，更無論矣。日向午，殺掠愈甚，積屍愈多，耳所難聞，目不忍睹”。
清軍直到五月初二日才安官置吏，“查焚屍簿載其數，前後約計八十萬餘”。雖然這個數字可能有所誇大，但即使按《明季南略》一書的記載，也有超過這個數字的一半：“揚州煙爨四十八萬，至是遂空。”這就是慘絕人寰的“揚州十日”。揚州城淪為一座人間地獄，千年古城被毀為廢墟一片。
揚州的慘狀深深的震驚了江南諸人，不但沒有激起他們反抗到底的決心，反而讓他們失去了最後的勇氣。五月初八，清軍自瓜洲渡江，鎮江巡撫楊文驄逃奔蘇州，總兵蔣雲台投降，南京閉城門。五月初十，朱由崧傳旨放歸所選淑女，當天午夜尤召梨園入宮演劇。翌日淩晨二漏時，朱由崧率內官四五十人騎馬出通濟門，莫知所蹤。天亮後百官入朝，見宮女、內臣、優伶雜遝逃奔西華門外，方知弘光帝已出逃。五月十二日，朱由崧至太平府，以按察院為行宮，尋即移駕蕪湖，投奔江北四鎮之一的蕪湖守將靖國公黃得功，他尚對京城變故一無所知。當知道自己的“天子門生”是張惶失措，棄都而來時。內心不勝感慨，但仍然決定以死報國，對這位新君效忠到底。
五月十五日，清軍進入南京，魏國公徐文爵、保國公朱國弼、靈璧侯湯國祚、定遠侯鄧文鬱，及尚書錢謙益、大臣趙之龍、大學士王鐸、都禦史唐世濟等人剃發降清。這裏就不能不提一下我們的東林領袖錢謙益錢老夫子了，兵臨南京城下時，柳如是勸錢謙益與其一起投水殉國，錢謙益沉思無語，最後走下水池試了一下水，說：“水太冷，不能下”，柳如是“奮身欲沉池水中”，卻給錢謙益硬托住了。