張之洞任湖廣總督以及暫時代理兩江總督期間，是長江沿岸教案接二連三地頻繁發生的時期，張之洞運用雙管齊下的策略，舉重若輕，使事件最終都得以比較合理的解決。
先是1891年6月武穴教案。武穴位於鄂贛交界的長江口岸，屬湖北黃州府廣濟縣管轄，設有武黃同知署，1876年被辟為啟航港，清政府在此設立洋關，雇用外國簽手（即海關檢查人員）常駐。此後，外國傳教士紛紛來此傳教。
6月5日晚，廣濟縣天主教徒歐陽理然肩挑4名幼童從武穴街上走過，被屠鋪幫工郭六壽看見，便上前盤問。據歐陽理然稱：“幼童是從廣濟縣附近收來，將送往九江法國天主教堂。”當時，蕪湖教案發生後，長江各地風傳教堂“迷拐幼孩，殘害幼兒”，或挖眼製藥，或虐殺幼童稚女，取其紅丸，以煉丹藥等言。郭六壽聯想至此，於是和眾人一起將歐陽理然扭送官府。正在此時，歐陽理然所帶的4名幼童中，有一名因病餓死去，眾人於是謠傳死孩將被送入武穴衛斯理循道會福音堂。一時群情激憤，千餘群眾聚於該福音堂前，向堂內投擲石塊。時堂內包、白兩教士分赴外地有事，僅留眷屬、小孩等守堂。紛飛的石塊打中堂內燃燒的煤油燈，引起大火，女眷們攜小孩外逃。前來救火的武穴洋關簽手柯林及一位外地來此傳教的英國金教士被憤怒的群眾打死。事發後，法艦、美艦各一艘從九江駛往武穴。
外逃的洋眷在武黃同知顧允昌等保護下於次日被送上路過的洋行“德興”輪，“德興”輪抵漢口後，洋眷即前往英國駐漢口領事處訴稱事件始末。英國領事嘉托瑪立即照會湖廣總督張之洞，要求“嚴懲凶手”，旋即英國政府也聲言，如不滿足英方要求，就聯合法、德一起，自行處理這件事。
張之洞在接到武穴地方官府的稟報及英國領事照會後，很快抽調水陸精銳部隊，部署在各個地方，既防止外來人侵，又震懾不明真相的鬧事者。另一方麵他又命令江漢關道派輪船駛往武穴，將金教士、柯林的屍體運回漢口妥善安置。另外，又派候補知府裕庚前往明查，命令文武水陸各營嚴防滋事，照會駐武漢各領事，讓他們通知“各教堂暫勿收養嬰孩”。
武穴教案發生後，地方政府拘捕疑犯23人，判處為首者郭六壽等二人“正法”，從犯6人“分別監禁枷示”。
盡管張之洞接到英領事嘉托瑪的照會後，立即明確表示“力任保護、緝凶”，並在實際中也這麼做了，但英方並不滿足，他們肆意訛詐。對此，張之洞做了堅決的抵製。英領事稱武穴教案為“謀殺、故殺、放火搶劫”，並要求將那些旁觀哄鬧者一一拿辦。張之洞駁斥說：“哄鬧混毆非謀殺，多人共毆一人非故殺，失火延燒非放火故燒，攫取零物非搶劫。”他拒絕拿辦圍觀者。嘉托瑪又派費、梅兩個教士前往廣濟做觀審委員。費、梅二人提出許多無理要求，強調該案的發生都是因為平日蓄謀而成，並不是一件偶然事件，要求將首從各犯全都嚴辦，張之洞一一據理駁複。費、梅二人又以教堂曾向武黃同知求援三次未允、馬口司巡檢不肯收留洋眷為由，要求按謀殺罪分別予以撤職查辦。張之洞駁稱：武黃同知本非地方正印官，手下並無兵勇捕役，所以根本無法製止當時的事態，而且根本沒有差役不肯救護洋人之事，而該同知收留洋婦洋孩在署中住宿一夜，這是人所共知的，這就是保護之實。
由於英國政府的挾製，總理衙門致電張之洞，要他“設法速結，免生枝節”。最後，雙方達成協議，將郭六壽等2人正法，胡東兒充軍，其他3人杖刑，流放；馬口司巡檢陳培周以“保護不力”被撤職；賠付柯、金2人恤銀各1萬兩，教堂“由官修複”，賠償損失2.5萬兩，合銀4.5萬餘兩。