1494年11月，托雷斯率4艘船從西班牙又奉命來到伊莎貝拉予以補給，並把西班牙遠征隊抓獲的1500名印第安人中的500人運回拍賣，餘下的人中一部分讓西班牙人領去當仆人，大部分釋放。西班牙君主對哥倫布第二次遠航所獲並不滿意，遂允許臣民到西印度自由移民、采金、考察，隻需把收入的2/3上繳。這樣，哥倫布曾擁有的對新發現的西印度的壟斷權就被取消了。1495年10月，從西班牙來到伊莎貝拉視察的阿古亞多傳達了國王們的敕令。哥倫布於1496年3月動身回國，6月中旬回到加的斯港。行前哥倫布讓其弟巴托羅繆代理他統治西印度。巴托羅繆當年在海地島南岸修建了聖多明各城。聖多明各很快成為西班牙在海地殖民統治的中心，現在是多米尼加的首都。
哥倫布的第二次遠航在他的四次遠航中規模最大、耗資最巨，達1000萬馬拉維迪。但他所到之地皆在加勒比海地區，故在地理發現方麵沒有重大的突破（與後來發現南美大陸、北美大陸、中美地峽、太平洋、麥哲倫海峽等相比）。從他第二次遠航起，西班牙人一歐洲人再沒有離開過美洲，往返於歐洲和西印度的白人的船隻已接連不斷，不再稀奇。美洲印第安人、特別是海地人，開始陷入被征服被統治被奴役被屠殺的境地。
二、第三、四次遠航與統治
1498年，哥倫布又組織了第三次遠航。這次好不容易才湊上6艘船，300人。其中有30名婦女，這是獲準去西印度的首批歐洲婦女。5月間船隊從盧卡爾港出發，到加那利後船隊分成兩。3艘直奔海地，3艘由哥倫布率領，南下佛得角群島，然後先向西南後向西航進橫渡大西洋。在這次探險中，哥倫布一行首先發現特立尼達島，進入帕裏亞灣，在帕裏亞半島南岸首次登上（南）美洲大陸，駛入加勒比海，發現瑪格麗塔島（今屬委內瑞拉），然後直駛海地。8月31日哥倫布到達聖多明各城，與兄弟巴托羅繆會合。
哥倫布到達後，立即與因對發財失望而暴動的西班牙人妥協，轉而肆無忌憚地壓榨、奴役和殺戮印第安人，對印第安人實行類似於隸農製、封建農奴製的分配製（Repartimiento），後又稱托護製（Enienda）。該製度從加那利群島引進，後推行於整個西屬美洲殖民地達幾個世紀。
西班牙政府於1499年5月重申取消哥倫布對新發現土地的壟斷權。1500年8月派巴底裏亞為總督取代了哥倫布的地位。哥倫布兄弟被逮捕解送回國，回國不久後獲釋。但哥倫布及其子孫世代統治西印度的權益則不再按聖塔菲協定恢複了。因為這時所知所發現的西印度，南北總長和寬度已比西班牙本土總長和寬度大好多倍，原來的協定顯然不再適用了。
哥倫布的第三次遠航除了又發現了一些島嶼外，還開始發現了南美大陸，打開了通向南美的門戶，並登上了美洲大陸。在老殖民主義史上，哥倫布開始實行類似於隸農製、封建農奴製和采邑製的分配製，邁出了從發現、到征服，再到統治的三大步。