不過直到這個時候，鐵木真還是有點畏懼“中亞大國”花剌子模的實力，因此他先寫信給摩訶末，要求他交出凶手，兩國還可以恢複和平的局麵。摩訶末明知道哈隻兒汗這事做得實在惡劣，但一方麵他驕橫慣了，不打算低頭認錯，另方麵老娘圖爾罕哈敦又一個勁兒地為自己親戚說情，於是他回信鐵木真，嚴詞拒絕了對方的正當要求。不僅如此，摩訶末還殺死了蒙古正使巴合剌，把兩名副使剃掉胡須趕了回去。
當時無論伊斯蘭教徒還是蒙古人，凡男子都把自己的胡須看得很重，認為那是成年男性的重要標誌，剃掉胡須乃是奇恥大辱。這兩名副使逃回蒙古，鐵木真更是怒不可遏，他這才下定決心，召集兵馬準備西征，在此之前，他先派遣哲別、速不台等將去討平屈出律和蔑兒乞人，以打通西進的道路。他倒是沒想到，速不台竟然會迎麵撞上花剌子模大軍，更沒有想到據其回報，花剌子模軍其實是“銀樣鑞槍頭”。
於是，就在屈出律被殺的第二年，也即1219年，成吉思汗鐵木真親率大軍征討花剌子模，這也是曆史上著名的蒙古西征的發端。
鐵木真親率大軍西征之際，花剌子模的疆域已經擴展到最大。在東部，摩訶末吞並了西喀喇汗國，並將都城從玉龍傑赤遷徙到河中名城薩末鞬（也即河中府）；南部，1215年滅亡了古爾王朝；西部，1218年前後進軍巴格達，威逼哈裏發。然而如此龐大的疆域，其實隻是一個徒有其表的空架子罷了，境內大大小小的割據勢力隻是名義上聽從摩訶末的領導。不僅如此，花剌子模宮廷內部也是派係林立，圖爾罕哈敦掌握著大部分政務，就連蘇丹也不過是半個傀儡。
這樣一個瞬間膨脹的鬆散帝國，倘若沒有很好的外部環境，一旦遭到強力打擊，是很容易分崩離析的，可惜驕橫的摩訶末卻看不清這一點。
而在蒙古方麵，雖說兵強勢壯，但此前與花剌子模的交往不深，對中亞細亞的情況了解有限，鐵木真因為受到奇恥大辱而不得不發兵前往征伐，否則他大汗的威望就會下降，但本身卻並沒有必勝的信心。正因為這樣，他在臨行前聽取了妃子也遂的建議，宣布第三個兒子窩闊台為繼承人，一旦自己在征伐途中遭逢不測，無法活著回到蒙古，就讓窩闊台繼任汗位。
由此可見，鐵木真對於攻打花剌子模是下了很大決心的，但是否能夠成功，他自己心裏也一點兒底都沒有。
這次西征動員了超過半數的蒙古軍隊，除了大將木華黎繼續對金作戰外，多達十五到二十萬的蒙古騎兵浩浩蕩蕩向西開拔。當年秋季，鐵木真進入今天的新疆維吾爾自治區境內，駐兵額爾齊思河畔，然後分兵四路攻打花剌子模——
第一路，由次子察合台、三子窩闊台統率，直取戰爭的導火索訛打剌城；第二路，由長子術赤統率，進攻名城氈的；第三路由阿剌黑那顏（那顏是蒙古貴族的稱號，也即萬夫長）率領，進攻忽氈；主力則跟隨鐵木真和其第四子拖雷，繞過薩末鞬，直取蒲華也即布哈拉城。
蒙古兵一路勢如破竹，很快就深入了花剌子模的腹地。隻有訛打剌那個惹禍精哈隻兒汗知道蒙古人絕對不會放過自己，因此抵抗得異常頑強，訛打剌城竟然苦守了整整五個月才被攻破。城池陷落後，哈隻兒汗被俘虜，押送到鐵木真帳前，鐵木真冷笑著說：“你不是貪財嗎？那我就讓你因財而死。”下令把銀子融化成汁，灌進哈隻兒汗的口鼻，把他活活地燙死了。
1220年3月，已經拿下蒲華的鐵木真親率大軍進攻花剌子模新都薩末鞬，摩訶末不敢抵擋，搶先南逃，城中的康裏族守軍打開城門迎降，但鐵木真還是把三萬康裏兵卒全數屠殺，並且縱兵大掠。一年以後，丘處機來到這座河中名城，據《長春真人西遊記》所載：“方算端氏（指摩訶末）之未敗也，城中常十餘萬戶，國破以來，存者四之一（四分之一）。”