2、2 安全性相關物質基礎的質量控製中藥（製劑）產品質量還與安全性密切相關，因此，控製與安全性相關的物質基礎是中藥（製劑）產品質量控製的重要組成部分。在臨床使用中，原標準的丹參滴注液不良反應率較高，產品安全性亟待提高。王之羽等研究顯示，丹參注射劑中不良反應主要為過敏性不良反應，出現皮疹、發熱、惡心嘔吐、氣喘等症狀，發生比例占所有不良反應的96、36% [9]。除此之外，還出現如語言障礙、呼吸道出血、靜脈炎等不良反應。不良反應的發生與丹參滴注液中所含有的相關物質密切相關。一方麵是因為pH等因素的影響，導致一些大分子物質的沉積，出現渾濁等現象；另一方麵是藥材或工藝過程中帶來的細菌、重金
250 mL∶16 g規格丹參滴注液酚酸成分HPLC指紋圖譜
Fig、4 HPLC fingerprint of phenolic compounds in Danshen infusion solution
250 mL∶12 g規格丹參滴注液酚酸成分HPLC指紋圖譜
Fig、5 HPLC fingerprint of phenolic compounds in Danshen infusion solution
屬、鞣質、蛋白質、微粒、無機離子以及熱原等。這些都會導致不良反應的發生。本課題組建立膜分離和pH穩定技術[10-11]，在保留丹參有效成分的同時截留去除製劑中的細菌、微粒、大分子物質以及熱原等，顯著降低了不良反應的發生率。國家食品藥品監督管理局對采用本工藝生產的丹參滴注液產品不良反應監測結果為，2002年至2010年的不良反應發生率為7/100萬，遠低於同類產品丹參注射液（小針）不良反應發生率。
2、3 滴注液劑型特征的質量控製臨床用藥都以一定劑型形式，劑型是臨床防治疾病功效和安全性的重要因素，因此針對劑型特征的質量控製具有重要意義。對於中藥製劑產品，不同劑型都有其獨特的質量控製特征，這與每種劑型的工藝密切相關。pH要求、滲透壓、劑型輔料本身及輔料引入的雜質等，這些都具有劑型特征，對產品的質量都構成一定的影響，因此，需基於中藥產品的劑型特征，從多個層次加強這方麵的質量控製，有效降低不良反應的發生率。
丹參滴注液是丹參製劑中應用較廣的一種注射劑劑型。因丹參滴注液中酚酸類組分多為鄰苯二羥基類化合物，結構不穩定，容易受溫度、壓力等因素的影響，這就導致成分容易發生改變。滴注液是注射劑的一種較為常見給藥形式，工藝過程涉及滅菌和澄明度等過程，因此，需要對這些劑型特征因素進行質量控製。在原有的工藝中，pH顯著下降可能導致澄明度不合格，雜質超標。溶液pH 是影響丹酚酸B 降解的最主要因素之一。盧召戰等研究顯示，丹酚酸B在弱酸環境中穩定，在強酸、中性以及堿性環境中均不穩定，特別是在堿性環境中，丹酚酸B迅速分解[12]。郭永學等研究顯示，丹酚酸B的pH-速率曲線是帶有“拐點”的“S”型曲線。對pH-速率曲線的擬合結果表明，丹酚酸B的降解率在pH 2時最為穩定，pH2時，丹酚酸B的降解速率隨著pH的增大而增大[13]。所以在丹參滴注液質量控製中，應注重對pH的控製，避免如丹酚酸B 等成分的分解。本課題組采取pH穩定技術，有效降低了澄明度不合格率，保證了產品質量的穩定性。
緩衝鹽體係對溶液中丹參酚酸成分的穩定性也有一定的影響。在丹參滴注液工藝過程中需要加入亞硫酸氫鈉。丹參酚酸成分的降解速率隨緩衝鹽濃度的增加而增大，隨溫度的升高而加快[13]。
2、4 製劑過程動態質量控製中藥製劑產品與西藥不同，涉及到藥材、炮製、提取、製劑工藝等多種環節，目前都集中對最終的產品進行指標檢測，或因藥材本身的質量不一致，過程中影響因素調控的不當等，導致每批產品的質量控製指標不一致，產品報廢率高，提高生產成本。“藥品是生產出來而不是檢驗出來的”，這就勢必要進行生產過程中過程動態質量控製。因此，從原料到產品的多層次過程動態進行質量控製，即藥材、製劑全部環節、工藝關鍵點、中間體（中藥製劑原料）、成品。
丹參酚酸多為縮合酚酸，具有熱不穩定性，易分解，不同溫度和pH條件下，提取物的成分和含量都有很大差異，這給中藥製劑的生產和儲存帶來較大的困難。研究顯示，溫度、pH、高壓、緩衝液等對丹參酚酸的穩定性都有較大影響[14]。滅菌後含量變化較大，產品成品率低。研究結果顯示丹酚酸B與紫草酸經高溫高壓處理後的主要產物為丹酚酸A；紫草酸是丹酚酸B反應的中間產物，在相同條件下比丹酚酸B更容易轉化為丹酚酸A；丹酚酸A在高溫高壓條件下不穩定，能夠繼續分解為其他小分子化合物[15]。總的趨勢是丹酚酸B、丹酚酸E、紫草酸及其異構體的含量在下降，而丹參素、咖啡酸和原兒茶醛含量在不斷增加。因此，對丹參滴注液，應進行過程動態地多個指標的質量控製，以保證產品的質量，予以過程中進行控製。本課題組對丹參藥材、精製液、成品
丹參滴注液多維結構過程動態質量控製體係
Fig、6 "multi-dimensional structure & process dynamic quality control system" of Danshen infusion solution
分別以丹參素、原兒茶醛、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A和丹酚酸D等多個指標進行了含量測定，跟蹤監測了主要指標性成分的含量變化，采取可行措施，保證了最終產品質量的一致性。
在對丹參滴注液固體物含量測定中發現（14、2 g/250 mL∶16 g，13、8 g/250 mL∶12 g），固體物的含量絕大部分是生產過程中加入的葡萄糖的量。在進行多糖含量控製時，需要考慮此部分葡萄糖含量。基於以上的動態監測結果，滴注液中丹參藥材帶入的糖類成分應不小於25、9%。這為最終的產品質量控製提供了科學依據。
3結語
中藥製劑產品的質量控製是中藥現代化和國際化的重要組成部分，是實現中藥安全、有效的根本保證。明確的中藥物質基礎“組分結構”的解析是質量控製的先決條件。在此基礎上，“多維結構過程動態質量控製”技術與體係的建立和實施為中藥製劑產品的質量控製提供了新的模式。
丹參滴注液是臨床使用較為廣泛的大品種藥物，其物質基礎研究為質量控製奠定了基礎。結合丹參滴注液本身特點，分別從功效相關的物質基礎，安全性相關的物質基礎，符合滴注液特征、製劑工藝多環節、多層次過程動態地進行表征，實現符合丹參滴注液特點的質量控製，有效保證臨床使用的療效和安全性，有效降低不良反應的發生率。除此之〖LL〗外，還可降低生產成本，提高產品成品率，增強產品的市場競爭力。“多維結構過程動態質量控製”在丹參滴注液質量控製的成功實施，為中藥製劑產品的質量控製提供新的見解，也將進一步促進中藥的現代化和國際化。