基於物質基礎組分結構的消癌平注射液多維結構質量控製的研究思路
多維結構過程動態質量控製體係專題
作者：朱春霞 劉丹 黃萍 賈曉斌
[摘要]中藥製劑的質量控製一直是中藥國際化發展道路上所關注的一個重要問題。中藥成分的複雜性特點，使得中藥製劑生產及其質量控製成為一大難點，如何實現製備質量穩定、可控的中藥製劑是當前中藥製劑領域所急需解決的關鍵問題。作者認為，結合中藥製劑製備工藝特點，采取生產過程多維、動態的質量控製模式可能成為解決中藥製劑質量可控的方法之一。因此，作者提出基於中藥物質基礎組分結構的多維結構質量控製的研究思路，該文主要是針對如何在整個變化動態過程中（工藝過程生產中間體的成分分析監控、藥材源頭、生產中間體到最後製劑成品）控製中藥製劑質量的穩定性。作者以消癌平注射液為例，闡述消癌平注射液多維質量控製過程，希望該方法可以為中藥現代製劑的質量控製提供新的思路。
[關鍵詞] 消癌平；多維動態質量控製；指紋圖譜；相似性分析
[收稿日期] 2013-06-24
[通信作者]賈曉斌，教授，研究員，博士生導師，Tel：（025），Fax：（025），E-mail：jxiaobin2005@hotmail、com
[作者簡介] 朱春霞，主要從事藥物生產與質量控製技術研究，E-mail@qq、com
中藥製劑多維動態質量控製，包括兩大方麵，其中物質基礎含量穩定性控製是關鍵。首先必須明確中藥自身的物質基礎，通過對藥效物質基礎在製劑中含量控製質量的穩定性。中藥物質基礎組分結構的研究包括藥材與製劑兩者，通過研究藥材的藥效組分結構特點[1-2]，進一步上升到製劑的組分結構特點，確定中藥製劑起效的代表性組分及組分中各藥效相關代表性成分。通過藥材源頭、工藝過程生產中間體的成分分析監控、生產中間體到最後製劑成品過程中的雜質、含量等形成動態優化控製，實現中藥製劑生產化的多維質量控製的目標。下麵以消癌平注射液為例，圍繞上述兩方麵，闡述消癌平注射液多維動態質量控製的思路。
1消癌平注射液的物質基礎組分結構研究
消癌平注射液以通關藤提取物製備而成，臨床上用於治療食道癌肝癌胃癌等，具有良好療效，且對心、肝、腎以及造血係統均無損害，毒副作用小，並有保肝、利水和恢複放、化療後血象的作用，是一種很有前途的抗癌中藥[3-6]。通關藤別名奶漿藤、通光散、通天散等，為蘿藦科牛奶菜屬植物通關藤Marsdenia tenocissima（Roxb、） Wight et Arn、的幹燥莖、藤、根、葉，始載於《顛南本草》，性味苦，微寒[7]，具有清熱解毒、止咳平喘、散結止痛、調節免疫功能、保肝利尿、降壓、敗毒抗癌等功效[8]。
1、1 藥材通關藤的化學成分研究
通關藤的藤莖和種子中提取分離出的苷元，大約16個：通光藤苷元甲（A），乙（B），丙（C），通光素，cissogenin，dresjenin，marstenacygenin A，marstenacygenin B，tenasogenin，異苦繩苷元以及6種通關藤苷元B的衍生物。從烏骨藤的藤莖和種子中提取分離出甾體酯苷包括大葉牛奶菜苷丁、大葉牛奶菜苷乙、牛奶菜醇、二氫牛奶菜醇、啄柱牛奶菜乙。甾體酯苷包括通關藤新苷A，B，C，通光藤苷A，B，C，D，E，F，G，H，I[9]，通光藤苷J，通光藤苷K，甲基4-O-（3-O-甲基-6-去氧-β-D-異吡喃糖）-β-D-cymaroside等。此外，還含糖類，有機酸類等。目前，研究主要集中在C21甾體苷上，藥理活性的研究主要集中在抗腫瘤的作用上，含有甾體皂苷、生物堿、黃酮、多糖、樹脂、色素及油脂等化學成分，臨床上用於治療肝癌、胃癌等[8]。
1、2注射液抗腫瘤相關物質基礎的組分結構研究
作者通過多年對消癌平注射液物質基礎研究結合查閱文獻[10-14]，發現其組分物質基礎包括多糖組分、酚酸組分、甾體組分及牛奶菜醇等。在多糖組分中，作者已經可以確定6個單糖結構，分別是甘露糖、鼠李糖、半乳糖、木糖、葡萄糖、阿拉伯糖。這6個單糖的吸收峰麵積之和占總多糖組分峰麵積的89%，其中葡萄糖的平均質量分數是2、47 g·L-1。酚酸組分中，有17個吸收峰的化合物結構被確定，占酚酸組分總吸收峰麵積的77、8%。另外甾體組分分析，其中甾體峰麵積和占總甾體組分的84、20%。
2消癌平注射液的多維結構質量控製技術
多維質量控製[15]是針對中藥製劑，借助中藥指紋圖譜技術及現代分析手段，在其藥材的選擇、生產各環節（中間體）、製劑成品是一個動態的監測過程，以消癌平注射液為例的多維動態質量控製思路。
2、1基於藥效相關物質基礎組分多維結構[16]的質量指標體係
中藥藥效在於整體量-效關係，對於單味中藥而言，其藥效是其內在組分結構發揮協同作用的外在表現，因此要保證中藥製劑發揮穩定的療效，必定要清楚其發揮藥效的物質基礎組分結構[17]。在對多批消癌平注射液進行其物質基礎試驗研究後，作者初步確定了各組分與總固含物之間的配比範圍，結果。經過多次生產試驗研究，消癌平注射液各組分在表1的產出（生產出來的消癌平注射液的成分含量）配比，其療效穩定，且質量可控，減少了生產的耗材成本，保證了各生產批次間及批次內的差異性。
2、2基於製劑安全性的質量指標體係
就注射劑而言，其安全性的控製應該比一般口服製劑更為嚴格，2010年版《中國藥典》中對注射劑的檢查主要包括裝量差異、可見異物、不溶性微粒、熱源等。對於消癌平注射液而言，主要的檢查項包括蛋白質、草酸鈣、樹脂、鞣質、熱源等。作者認為在生產各環節過程中，都可能影響最後製劑成品的安全性指標值的變化。因此，有必要建立生產過程中中藥製劑的安全性質量指標體係。從生產環節中，發現對成品安全性影響最大的環節，從而嚴格控製生產條件，最大程度〖FL）〗〖KH-1D〗
上提高產品的安全係數。基於對消癌平注射液一係列程序化的多維質量控製，就其澄明度及樹脂2個安全指標值為例，在生產過程中，原液可以從顏色上直觀的發現變化，各環節對澄明度及樹脂2個安全指標值都有影響，其最為顯著的是第2個步驟，因此在該環節生產過程中，必須嚴格生產條件，從而控製製劑質量，保證其安全性。與其相對應，對於一些可能是藥效物質但也是安全指標的組分應該在各環節中嚴格控製其含量，例如氨基酸組分、肽類組分、無機離子、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫-80），據筆者研究，它們在消癌平注射液中分別的限量值為0、52%，1、4%，5、03%，7、5%。其他安全指標也應該按照這樣的研究方式，從而整體上形成製劑的指標性質量控製體係。這對整個中藥製劑領域而言是重大的突破。
2、3 基於生產全過程的質量控製體係
2、3、1藥材來源質量差異的比較與控製考慮中藥品質和中藥藥效，道地藥材被作為治病防病的首要之選。道地藥材發揮上佳藥效的物質基礎不是在於其含有獨特的某一化學成分，而是含有獨特的化學成分/組分構成的穩定有序的結構特征[18-19]。道地藥材之所以好，是因為其發揮藥效的組分具有一定的結構。因此，在選用藥材方麵，務必要基於通關藤中藥材發揮較佳的特定有序物質基礎結構，從藥材源頭保證中藥製劑的質量可控。這就必須充分借助中藥指紋圖譜對通關藤中藥材進行化學成分結構特征相似性比較。在製劑製備的源頭就控製好中藥製劑的質量可控穩定性。通關藤藥材中甾體組分是其發揮抗癌、抗腫瘤最為活躍的組分之一。本試驗通過考察比較不同產地通關藤藥材的甾體指紋圖譜，確認了11個吸收峰，比較甾體結構及甾體組分結構的相似性，確定合格、質量可控的通關藤藥材，以期減少製劑生產過程中可能發生的質量誤差。