口服微載體藥物遞送係統及其在中藥研究中的應用
綜述
作者：畢肖林 劉璿 祖強 狄留慶
[摘要]載藥微粒是一類應用前景廣闊的定向、定位、控釋給藥係統載體。各種微載體給藥係統在促進吸收，提高穩定性，定位、控製釋放方麵各有優勢，如果能結合中藥的特點，構建中藥有效成分、有效部位、中藥複方口服微載體給藥係統，對中藥新型給藥係統的研究具有深遠意義。該文主要介紹了幾種可用於口服的微載體藥物遞送係統的特點和優勢，並對其在中藥領域中的應用進行了綜述。
[關鍵詞]微粒；微載體給藥係統；口服；中藥
[收稿日期]2013-05-13
[基金項目]國家自然科學基金項目（，）；江蘇高校優勢學科建設工程項目（ysxk-2010）；南京中醫藥大學中藥學一級學科開放課題項目（2011ZYX3-007）；江蘇省2013研究生創新計劃項目（CXZZ13-0629）
[通信作者]*狄留慶，教授，博士生導師，E-mail：diliuqing928@163、com
[作者簡介]畢肖林，講師，E-mail：bxl77@126、com藥劑學將粒徑在10-9～-4m的分散相分散於分散介質中所構成的分散體係統稱為微粒分散體係。微載體藥物遞送係統[1]通過將藥物吸附、包埋或連接於載體，利用載體的理化性質和選擇性分布特點，解決大分子藥物和小分子藥物在遞送過程中存在的溶解度低、穩定性差和吸收受限等問題，增加藥物的溶出速率和吸收速率，提高生物利用度，提高藥物的穩定性，或將藥物特異性地導入靶器官、靶組織或靶細胞。微載體釋藥係統主要包括脂質體、微囊、微球、微乳、納米粒、納米混懸劑、納米囊、納米球、聚合物膠束等[2]。
由於胃腸道中獨特的生理條件，口服微載體藥物遞送係統主要是通過改善口服藥物的溶解性和膜滲透性，從而改善藥物的口服吸收，提高其口服生物利用度，此外口服微載體還能夠控製藥物在體內的釋放速率，降低藥物在胃腸道中的局部濃度（避免局部刺激性）和維持一定的血藥濃度[3]。中藥製劑多以口服途徑給藥，很多中藥活性成分存在吸收差，或代謝、消除迅速，不能達到有效血藥濃度的問題，且中藥複方製劑以多成分、多靶點、多途徑為作用特點，也充分體現中醫藥的特色和優勢。如何結合微載體給藥係統在改善藥物吸收、分布、代謝、排泄及其毒性方麵的優勢，將其運用於中藥有效成分、有效部位、原藥及其複方製劑的劑型設計是研究人員需要思考的問題。近年來中藥微載體給藥係統的研究日益增多，本文以口服途徑給藥為立足點，綜述了近年來研究活躍的幾種微載體給藥係統在中藥領域中的應用，探討各種微粒載藥係統在應用過程中存在的問題，以期對中藥微載體給藥係統的研發提供一定的指導。
1微乳和自微乳
1、1微乳和自微乳作為口服藥物載體的特點
微乳（ME）是由水相、油相、表麵活性劑和助表麵活性劑在適當的比例及條件下形成的一種透明或半透明、低黏度、各向同性且熱力學穩定的油水混合係統。對水溶性和脂溶性藥物都有溶解能力且具有較高的物理穩定性，因表麵張力較低而易於通過胃腸壁的水化層，使藥物能直接和胃腸上皮細胞接觸，促進藥物的吸收。此外微乳口服後可經淋巴吸收，避免了首過效應以及大分子通過胃腸道上皮細胞膜時的障礙[4]。口服ME製劑的生物利用度與ME乳滴的大小、油的性質、乳化劑類型及藥物的油水分配係數等因素有關。
微乳屬於熱力學穩定體係，但長期貯存易發生微生物汙染，微乳中的輔料在溶液中也易氧化、水解，以致影響穩定性和安全性。近年隨著研究的深入，在微乳的研究基礎上發展建立了自微乳化藥物傳遞係統（SMEDDS），由藥物、油相、表麵活性劑、助表麵活性劑所組成，在體溫環境下，遇液體後可在胃腸道蠕動的作用下自發形成水包油型乳劑。藥物在油/水兩相之間分配，細小的油滴快速分布於整個胃腸道中，依靠其巨大比表麵積大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度，同時可以避免水不穩定藥物的水解及藥物對胃腸道的不良刺激[5]。製備自乳化釋藥係統的關鍵是對體係中油相及非離子表麵活性的種類及比例進行優化。
過飽和自微乳釋藥係統（supersaturatable self-microemulsifying drug delivery system，S-SMEDDS）是在原有自微乳釋藥係統（SMEDDS）中添加水溶性纖維聚合材料如羥丙基甲基纖維素（HPMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等以使遊離藥物和包裹於微乳中的藥物在胃腸道內達到過飽和溶解，從而增加藥物溶解度，提高難溶藥物的口服生物利用度[6]，同時，亦可降低表麵活性劑的用量，減小對胃腸道的刺激，患者順應性好。
1、2口服微乳和自微乳在中藥中的應用
完茂林等[7]製備了川芎嗪口服油包油（O/O）微乳，結果顯示川芎嗪微乳相對於川芎嗪片，其大鼠體內相對生物利用度為173、83%，體內平均滯留時間延長了約1、5 h，表明川芎嗪微乳可以提高口服生物利用度。杜紅等[8]進行了穿心蓮內酯口服微乳與穿心蓮內酯片在家兔體內生物利用度的比較研究，結果表明穿心蓮內酯微乳製劑達峰時間較短，且生物利用度明顯高於穿心蓮內酯片。葛根素生物利用度不佳的根本原因不是葛根素溶解度低，而是藥物滲透性差。Wu等[9]將葛根素微乳與葛根素溶液相比，得出了微乳能促進葛根素的吸收並大幅度提高葛根素生物利用度的實驗結論。Gui[10]製備了小檗堿微乳，大鼠體內生物利用度研究表明小檗堿微乳的生物利用度是片劑的6、47倍。還有許多的中藥有效成分如苦參堿[11]、水飛薊賓[12]、燈盞花素[13] 、欖香烯[14] 、羥基紅花黃色素A[15]等製成微乳口服後，都能夠很好地改善其口服生物利用度。
柯學等[16]在製備了黃芩素自微乳的基礎上對其在大鼠體內生物利用度進行了研究，結果顯示自微乳係統可增加黃芩素的溶解度，有利於提高口服生物利用度，且可能改變其胃腸道吸收行為。謝珺等[17]研究了齊墩果酸口服自微乳在大鼠體內的藥動學特征，與普通片劑相比，齊墩果酸自微乳給藥係統顯著提高了口服生物利用度。Lu等[18]研製了9-硝基喜樹堿的自微乳化製劑，藥動學和抗癌實驗表明，藥物依靠油滴的巨大比表麵積，9-硝基喜樹堿的自微乳化製劑AUC和抗癌效果高於9-硝基喜樹堿混懸液。Wu[19]製備了薑黃素自微乳製劑，大鼠藥動學實驗表明，自微乳顯著提高了薑黃素的生物利用度，其相對生物利用度是薑黃素混懸液的1 213%。Mezghrani[20]製備了落新婦苷自微乳製劑，徐振中[21]製備了和厚樸酚口服自微乳製劑，遊秀華[22]製備了廣藿香醇自微乳製劑，熊穎[23]製備了銀杏酮酯自微乳製劑，藥代動力學研究結果表明自微乳製劑可顯著提高落新婦苷、和厚樸酚、廣藿香醇和銀杏酮酯的口服生物利用度。