然而，好景並沒有維持多久。這時，胡蘭成由於工作原因調到了武漢，住在江漢醫院。在這期間，張愛玲沒有陪在身邊，胡蘭成認識了一名姓周的護士，此人長得十分漂亮。胡蘭成很快就與周護士開始了同居生活。胡蘭成沒有因為自己的行為感到愧疚，在回到上海後，他竟如實告訴張愛玲關於周護士的事。
不久，胡蘭成又回到了漢陽，沒幾天日本就正式投降。知道自己沒有退路的胡蘭成便選擇逃亡。1946年2月，張愛玲從上海去找逃亡中的胡蘭成，在溫州見到丈夫時，胡蘭成身邊居然又有了另外一個叫範秀梅的女人。張愛玲的突然到來，使得胡蘭成很吃驚。看到胡蘭成的濫情，在溫州停留了二十幾天後，張愛玲就生氣地回到了上海。
心灰意冷寫絕情信
胡蘭成的兩次出軌，讓張愛玲徹底看清了這位濫情的男人，心灰意冷的她覺得自己有必要放棄這段令人痛苦的情愛，便在1947年6月，寫了一封絕交信托人交給了胡蘭成，信中寫道：“我已經不喜歡你了，你也是早已不喜歡我了的。這次的決心，我是經過一年半的長時間考慮的，彼時唯以小吉故，不欲增加你的困難。你不要來尋我，即或寫信來，我亦是不看的了。”除了信之外，張愛玲還附上了自己的30萬元稿費，希望能夠幫助胡蘭成在逃亡過程中的開銷。
張愛玲的信，胡蘭成看了，但並沒有給其回信。這位胡蘭成比大漢時期的辭賦家司馬相如還壞，當年卓文君給出軌的丈夫寫書信和詩後，司馬相如還知道回心轉意，重新回到了卓文君的懷抱，挽救了自己的婚姻。但是，胡蘭成並沒有這麼做，他不僅沒有回信，依然如故地玩著新鮮的女人。但也有學者研究認為，胡蘭成曾寫信給張愛玲的好友炎櫻，試圖挽回這段感情，但張愛玲沒有理他，炎櫻也沒有理他。這段感情就此謝幕。
可能胡蘭成認為自己是潛逃的漢奸，在中國已無立足之地，不想拖累張愛玲，便絕情地避開了妻子。他選擇了獨自逃亡，1949年從香港出發，又逃到了日本定居。
分手後遇到新伴侶賴雅
在與胡蘭成徹底分手後，張愛玲過得十分孤獨，很少與人交往，心情也相當不好，她在香港居住了一段時間後，便搭乘“克利夫蘭總統號”遊輪到了美國，最先租住在紐約救世軍辦的女子宿舍。這時，張愛玲與好友炎櫻重逢，並一同去拜訪著名學者胡適。
1956年2月，張愛玲得到Edward Marc Dowell y（愛德華馬克道爾科勒尼）的寫作獎金，又在2月間搬去y（科勒尼）所在的紐英倫州。這個寫作基金會主要是為作家提供一個安靜、舒適的環境。在這裏，張愛玲遇見了另一位令她傾心的男人。這個人就是她的第二任丈夫Fedinand Reyher賴雅先生，賴雅比張愛玲大30歲，是一位很有才華的美國劇作家。之後，張愛玲開始用英文撰寫長篇《Pink Tears》（《粉淚》，原書名為“金鎖記”）。
1957年，CBS上映英文版電影《秧歌》。1958年，張愛玲獲加州韓廷敦哈特福基金會資助半年，在加州專門從事寫作，發表《五四遺事》，為香港電懋電影公司編寫《情場如戰場》、《桃花運》、《人財兩得》等劇本。1960年，張愛玲成為美國公民。
1966年，長篇《怨女》、《Pink Tears》（中文版）在香港《星島日報》連載，她同時改寫《十八春》為《半生緣》。1967年，張愛玲任紐約雷德克裏芙女子學院駐校作家，並開始英譯《海上花列傳》。《半生緣》在香港《星島晚報》和台北《皇冠》雜誌連載。同年，第二任丈夫賴雅去世，享年76歲。
之後，張愛玲再次陷入孤苦無依的境地。為了散心，她於1972年移居洛杉磯，開始了幽居獨處的生活，也很少再有新作品問世。這時，張愛玲醉心於文學研究，比如她接連在《皇冠》雜誌發表《初評紅樓夢》、《二評紅樓夢》、《三評紅樓夢》，在《中國時報》副刊發表《談看書》與《談看書後記》，並出版評論文集《紅樓夢魘》。
1979年，張愛玲將之前創作的《色·戒》進行了修改，接著在《中國時報》上發表，引起強烈的反響和轟動。但也就是在這一年，她的第一任丈夫胡蘭成在日本東京生病去世，享年75歲。
大概又過了16年，也就是1995年9月8日夜，舉世矚目的中國文學界才女張愛玲，在洛杉磯西木區公寓內去世，享年74歲。9月19日，她的遺體在洛杉磯惠澤爾市玫瑰崗墓園火化。9月30日，她的骨灰由林式同、張錯、高全之、張紹遷、許媛翔等人攜帶出海，撒於太平洋。雖然，她的身體從此消失在茫茫大海中，但她的文學作品依舊閃耀在當今文壇，並會永遠流傳。