馮·諾伊曼不僅曾經將自己的才能用於核武器的研究，而且他還發現，自己的時間和能力可以用到所謂的搏弈論中去。這種理論主要用於經濟學研究。馮·諾伊曼是搏弈論的創始人。搏弈論的數學基礎是極大極小定理，用於處理一類最基本的二人搏弈問題。如果搏弈雙方中任一方，對每種可能的搏弈策略，考慮了可能遭到的極大損失，從而選擇“極大損失”極小的一種策略為“最優”策略，那麼從統計角度來看，他就能夠確保方案是最佳的。
數理經濟學過去模仿經典數學物理的技巧將經濟問題當作經典力學的問題處理。馮·諾伊曼代之以新穎的觀點（搏弈論）和新的工具，於1944年與經濟學家O·摩根斯坦合著了《對策論和經濟行為》一書。他們認為，盡管當時的經濟學還處於發展早期，但最終它必將發展成為一門嚴密的數理科學。而搏弈論就是邁向綜合性的數理經濟學的第一步。這實際上體現了馮·諾曼將社會科學也納入公理化數學體係的願望。他因此也成為現代數理經濟學的開拓者之一。
搏弈論在未來的數學和經濟學中所處的地位，當時還不容易預料，但是有些搏弈論的熱情支持者已經認為：搏弈論可能會是“20世紀前半期最偉大的科學貢獻之一”。在今天看來，這一評價是公允的。