從1921年開始，列寧步人了自己的晚年。
本來，列寧的身體十分健壯。不幸的是，1918年8月，列寧前往一個工廠發表講演，當他離開時，一名左派社會革命黨的女刺客向列寧開槍。雖然經過醫治，列寧很快得以康複，但由於彈頭帶有劇毒，這就給他的身體留下了嚴重的隱患。
蘇維埃政權建立後，列寧既是黨的最高領袖，也是蘇維埃國家的設計者和第一任國家元首，工作十分忙碌，真可以說是日理萬機。由於列寧的工作壓力過大，休息時間太少，加上體內彈頭沒有取出來，列寧的體質開始變壞，健康狀況日益惡化。
1921年全年，列寧總是受到劇烈頭痛的無情折磨，還有神經衰弱。從1922年春開始，列寧的病情開始轉重。他去克裏姆林宮上班的日子越來越少，去莫斯科近郊的高爾克別墅的日子越來越多。4月，醫生從列寧的頸部取出了那顆子彈。此後，他很快恢複，又投身於建立蘇維埃社會主義共和國聯盟的事業中。12月，他又一次癱瘓，從此失去了工作能力。
就在列寧患病期間，斯大林的地位和權力日益提高，逐步掌握了黨政大權。
1922年春，列寧為了提高黨的辦事效率，新設立了一個職位——總書記。4月22日，經列寧提議，斯大林出任此職。起初，總書記隻是一個技術性的職位，隻是負責領導書記處，處理黨的日常事務。在列寧的設計中，政治局負責解決最重要的政治問題，組織局負責解決組織問題，書記處（在總書記的領導下）負責解決一般性的問題。但是，問題在於書記處的決定，如果沒有組織局委員反對，就成為組織局的決議；如果沒有政治局委員反對，就成為政治局的決議。因此，從誕生的那一天開始，書記處就可能作出重要決議。
當時，隻有斯大林一人兼任三個重要職務：政治局委員、組織局委員和總書記。因此，斯大林得以逐步掌握了最高權力，並與列寧在一係列問題上產生了分歧。
當時，烏克蘭、白俄羅斯和外高加索聯邦雖然都是由布爾什維克掌權，但在形式上依然保持獨立。列寧打算再進一步，建立各共和國的聯合體，各共和國在形式上平等，甚至有退出聯合體的權力，斯大林則主張讓各共和國加入俄羅斯聯邦，他的親信奧爾喪尼啟則還因與格魯吉亞領導人姆季瓦尼意見不一，揍了姆季瓦尼一頓。列寧知道後，勃然大怒，認為這是大俄羅斯沙文主義，準備撤銷他的總書記職務。斯大林見勢不妙，趕忙認錯，並開始草擬共和國聯盟成立宣言。
斯大林的個性比較粗暴。這一點，在他出任總書記後也沒有改。有一次，他竟然對列寧的妻子克魯普斯卡婭粗暴地大喊大叫。克魯普斯卡婭嚇得不知所措，簡直要休克了。回家後，她號啕大哭。列寧知道後，十分憤怒，立即給斯大林寫了一封信，要求他立即收回那些話，否則就與他斷絕關係。斯大林很害怕，趕忙道歉。
到1922年，列寧發現蘇維埃製度和黨已經蛻化，成為俄國社會主義事業最大的危險。當時，黨和政府的機構出現了官僚司令，辦事效率低下；實權都掌握在黨中央手中，工農代表蘇維埃成了擺設。列寧對此不能容忍，先後寫下了《論工農檢察院》、《寧可少些，但要好些》等文章，試圖扭轉這些在他看來與社會主義格格不入的傾向，但也無濟於事。
就在列寧患病期間，斯大林與托洛茨基的矛盾日趨激化。1923年，托洛茨基等46名黨員聯名給中央寫了一封信，對中央的蛻化變質加以嚴厲抨擊，並要求實行黨內民主。斯大林也不甘示弱，通過黨的會議無情地譴責了反對派，並將列寧關於搞派別活動就要開除出黨的決議發表。
1922年12月，列寧又一次中風，不能工作了。即使在病榻上，列寧依然不放心，還在思考黨和國家的大事。從1922年12月23日至1923年1月4日，列寧振作精神，悄悄地向自己的秘書口授了後來被稱為“政治遺囑”的幾篇文章。在遺囑裏，列寧對自己的戰友作了評價。他認為。斯大林當了總書記後，掌握了無限的權力，但不能肯定他能否永遠十分謹慎地使用這一權力；托洛茨基很有才能，但過分自信，太熱衷於純粹行政方麵的事情。列寧擔心布爾什維克黨會因為斯大林和托洛茨基之間的鬥爭而分裂，所以他建議增加中央委員的人數，以避免分裂，並免去斯大林的總書記一職。
不幸的是，1923年3月10日，列寧又一次突然發病失語，從此完全脫離了政治活動。12月中旬，根據斯大林的提議，中央委員會通過了一項決議：由總書記負責對列寧實行隔離治療；禁止會見列寧；為避免列寧激動，禁止朋友和家屬向列寧報告任何政治情況。從此，列寧被斯大林所控製，完全失去了人身自由。
1924年1月21日下午6時，列寧失去了知覺，臉變得十分蒼白，體溫迅速升高，在莫斯科近郊的哥爾克村去世。27日，黨和國家領導人在莫斯科為列寧舉行了隆重的葬禮。