1868年，門捷列夫在彼得堡大學裏開始講授《無機化學》課程。在講授的過程中，他發現當時大學裏使用的《無機化學》教材，內容相當陳舊，不能反映出當代化學領域發展的最新水平。在這種情況下，他決定自己編寫一本《化學原理》。
門捷列夫為了編寫好《化學原理》這部書，他查閱了大量資料，做了許多筆記。在編寫的過程中，門捷列夫發現原來的《無機化學》教材“隻是單純地堆積事實——甚至是極其廣泛地收集事實，這樣是不能得到掌握科學的方法的，而且也不能獲得進一步成就的保證”。
所以，在編寫《化學原理》的過程中，門捷列夫思考的一個重要問題，就是如何把元素加以分類，並找出元素之間的內在規律。門捷列夫認為，這就和建築一樣，“科學的大廈不僅需要材料，而且還需要計劃，需要協調；修建科學的大廈不僅需要準備材料的勞動，而且還需要砌築這些材料，製訂計劃，使各構成部分協調一致”，隻有這樣，才可能使學生在學習化學元素知識時，有規律可循，從而能夠擔負起建築科學大廈的任務。
早在門捷列夫之前，就曾有過不少的化學家對於化學元素的分類做過各種各樣的許許多多的嚐試。
自然界到底有多少元素？元素之間有什麼異同？元素之間存在什麼內部聯係？新的元素又怎樣去尋找……人們都很關心。但對此化學界卻有很多不同的回答。大量的感性知識都很豐富，但是，又該怎樣上升到理論的概括和進行提高呢？這是當時生產的發展、科學的進步都迫切需要解決的重大課題。
世界許多著名的科學家們都想打開這個神秘的大門，他們為此進行了頑強的努力。
在1869年之前的50年裏，為了探索元素之間的規律，各國化學家進行元素分類工作已經達幾十次之多。其中比較典型的有德國化學家德貝萊納的“三素組”和英國工業化學家紐蘭茲的“八音律”。
1829年，德國化學家德貝萊納，在對元素的原子量與化學性質之間的關係進行深入研究的基礎上，提出了“三元素組”的分類方法。他把三種性質相似的元素劃為一組，如鋰、鈉、鉀；氯、溴、碘等。每組處於中間的元素，其性質都介於兩邊的元素之間，其原子量也差不多是兩邊元素原子量的平均值。但他的“三元素組”，隻適用於當時已知的54種元素中的部分元素。
1865年，英國工業化學家紐蘭茲又提出了一個“八音律表”。在這個表中，他按照原子量的遞增，將元素排列起來，從任意一種元素算起，每到第8個元素，其性質就跟第一個元素相似，如同音符的變化，故稱“八音律”。紐蘭茲用這種機械方法排列的表，有多處並不符合規律，他沒有預見到尚有未被發現的元素。因此，當他要求向英國化學會報告自己的發現時，遭到了拒絕。
在這期間，1826年法國科學家尚古多按照原子量由小到大的遞增順序，把元素排列在一條螺旋線上，得到了一個“螺旋圖”，以顯示出元素性質有周期性的變化；1864年，德國化學家又按照原子量遞增的順序，排出了“六元素表”。雖然這些科學家在探索元素之間規律的道路上都做了大量的工作，都從不同角度客觀地敘述了元素之間的某些聯係，但因他們沒有把元素作為整體來概括，加上思想方法的束縛，所以始終沒能找到元素的正確分類原則，更沒有揭示出元素間的內在聯係。在這緊閉的大門前，當時一些有名望的化學家都深感無能為力，為此感歎不已。於是，他們寧可盲目徒勞地尋找新元素，也不願在這沒有意義的理論問題上試一試，生怕損壞了他們的名聲。就是在這個時候，年輕的門捷列夫站了出來，他要試一試，他有決心，有膽量，要向這神秘的大門進行衝刺。
為了探索元素間的規律性，門捷列夫投入了全部的精力，緊張地工作著。他的格言就是：“勞動”。他經常對自己的學生講：“勞動吧，在勞動中可以得到安寧，而在其他事務中是找不到的！享樂隻是為了自私，它是會消失的。但是為別人而勞動卻會留下永遠愉快的痕跡。”
門捷列夫對前人研究的成果進行了大量細致的分析，去其糟粕，取其精華，總結經驗，吸取教訓。他把當時已知的63種元素分別寫在卡片上，並在每一張卡片上都記載了各種元素的名稱、原子量以及由它們組成的最重要的化合物的公式。然後，他采用各種不同的元素分類方法進行排列。
門捷列夫分析了根據元素對氧和氫的關係所做的分類，分析了根據元素電化序所做的分類，分析了根據原子價進行的分類，特別還分析了根據元素的綜合性質所進行的分類。然而，這些分類方法的結果，都不能使他感到滿意。當他按照原子量由小到大的順序排列起來時，門捷列夫突然驚喜地發現：性質相似的元素，它們的原子量並不近似，相反，有些性質不同的元素，它們的原子量反而相差較小。這是為什麼呢？門捷列夫緊緊地把元素的原子量與元素的性質之間的相互關係作為自己的主攻目標，他反複地試驗，不停地思索著，最後，他得出了正確的結論：“就有關自然現象的一切明確知識可以得出結論——物質的質是物質的一種性質。物質的其他性質都應該與質量有關。”就這樣，門捷列夫發現了元素的性質與原子量之間有周期性的變化，並掌握了這種周期性變化的規律。在此基礎上，門捷列夫於1869年2月，編製出第一張元素周期表，這是世界上最早的一張元素周期表。