曼哈頓計劃的最終目標是盡快造出原子彈。雖然在這個計劃以前，執行委員會就肯定了它的可行性，但要實現這一新的爆炸，還有大量的理論和工程技術問題需要解決。在勞倫斯、康普頓等人的推薦下，格羅夫斯請奧本海默負責這一工作。為了使原子彈研究計劃能夠順利完成，根據奧本海默的建議，軍事當局決定建立一個新的快中子反應和原子彈結構研究基地，這就是後來聞名於世的洛斯阿拉莫斯實驗室。奧本海默憑著他的才能與智慧，以及他對於原子彈的深刻洞察力，被任命為洛斯阿拉莫斯實驗室主任。正是由於這樣一個至關重要的任命，才使他在日後贏得了美國“原子彈之父”的稱號。
奧本海默開始時對困難估計不足，認為隻要6名物理學家和100多名工程技術人員就足夠了。但實驗室到1940年12月時，發展到擁有2000多名文職研究人員和3000多名軍事人員，其中包括1000多名科學家。
鑒於大多數科學家都反對實驗室的軍事化，格羅夫斯同意加州大學成為洛斯阿拉莫斯名義上的管理單位和合同保證單位，基地的軍隊負責實驗室建設、後勤供應和安全保障。這就保證了實驗室內部的自由學術討論。奧本海默鼓勵科學家們大膽地討論原子彈的有關科學問題，提出即使看門人的意見，也會對原子彈的成功有一定的幫助。奧本海默注意傾聽任何人的意見，掌握著整個實驗進程。
他們自己甚至都不如奧本海默清楚自己工作的細節和進展。在很多問題上，都是由於奧本海默的決斷才取得突破，保證了原子彈研製時間表的執行。奧本海默在科學家、普通職工和政府官員中的威望越來越高。洛斯阿拉莫斯素有“諾貝爾獎獲得者集中營”之譽，人們稱奧本海默為這個集中營的“營長”。奧本海默沒有獲過諾貝爾獎，卻擁有如此高的個人威望，他的組織才能與人格魅力由此可見一斑。
在“曼哈頓工程區”工作的15萬人當中，隻有12個人知道全盤的計劃。這十二個人就是德國間諜的目標，可是要想進入戒備森嚴的“曼哈頓工程區”談何容易，但是方法是人想出來的，必要的時候就算犧牲幾名混入的工程師間諜也是可以的，這種情況是在別無他法的時候才使用，混入“曼哈頓計劃”的工程師間諜還是不要暴露的好。
其實，全體人員中很少有人知道他們是在從事製造原子彈的工作。例如，洛斯阿拉莫斯計算中心長時期內進行複雜的計算，但大部分工作人員不了解這些工作的實際意義。由於他們不知道工作目的，所以也就不可能使他們對工作發生真正的興趣。此後，這裏的工作達到了高潮，並且有許多工作人員自願留下來加班加點。經過全體人員的艱苦努力，原子彈的許多技術與工程問題得到解決。
剛開始英國和美國是在核能方麵有信息交流，但並沒有合作。1940年，布什和柯南特邀請英國加入以加強這個項目的力量，但英國果斷拒絕了。因為他們不願分享他們領先的技術，也不願幫助美國去發展他們的核武器。但是由於英國沒有美國那麼足夠充裕的人力和物力，亦不甘落伍於美國之後。在1940年7月30日，丘吉爾和羅斯福在原子合作上做了一個非正式、不成文的協議。
然而這種平等的夥伴關係沒有持續多久。1940年8月，英國在沒有支付任何資金的情況下要求實質性控製這個項目，遭到美國拒絕。英美兩國之間的關係發生了逆轉。英國的談判地位惡化，美國科學家也決定不再接受任何的外來幫助。美國核政策委員也擔心英國會製造戰時的核武器。
1940年9月，柯南特冒著會暴露武器設計機密的風險去邀請詹姆斯?查德威克和其他幾位英國科學家來洛杉磯參與原子彈設計，因為這個項目非常需要他們這類技術人員。1940年10月，丘吉爾和羅斯福簽訂了魁北克協議，這個協議恢複了雙方的科學家在科研問題上互相合作的問題。美國在這個項目上已經投入了超過10億美元， 而英國的投入僅50萬英鎊。
一塊告示鼓勵橡樹嶺工人們保密，以英文寫著：“在此的所見、所作、所聞，當你離開時，請留在這裏。”
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