藥物過敏和類過敏的臨床前評價要求概述
中藥毒性研究專題
作者：韓佳寅 易豔 梁愛華 張宇實 李春英 趙雍 王連嵋 盧禹婷 李桂琴
[摘要]藥物過敏和類過敏反應是主要的不可預測藥物不良反應。過敏反應一般由藥物、藥物代謝產物或藥物添加劑的免疫原性引起；類過敏反應可能是由藥物刺激或激活炎症介質的釋放而引起的。藥物過敏和類過敏反應的臨床前評價屬於免疫毒性評價的範疇。由於不同類型過敏和類過敏反應的發生機製不同，目前沒有任何一種體內或體外方法可以預測所有類型的反應。近年來FDA，SFDA，OECD，ICH，WHO等頒布了一係列針對藥物免疫毒性臨床前評價的指導原則，但目前關於新藥臨床前過敏和類過敏反應評價的要求和方法尚未完全統一。該文主要就藥物過敏和類過敏的臨床前評價要求進行綜述。
[關鍵詞]藥物致敏性評價；藥物過敏；藥物類過敏；免疫毒性指導原則
Review on requirements of drug allergy or pseudoallergic
reactions in pre-clinical evaluation
HAN Jia-yin， YI Yan， LIANG Ai-hua*， ZHANG Yu-shi， LI Chun-ying， ZHAO Yong， WANG Lian-mei， LU Yu-ting， LI Gui-qin
（Key Laboratory of Beijing for Identification and Safety Evaluation of Chinese Medicine， Institute of Chinese
Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）
[Abstract]Drug allergy and pseudoallergic reactions are main adverse drug reactions. Allergy is mainly induced by the immunogenicity of drug， drug metabolic products or drug additive. Pseudoallergic reactions may result from the irritation or activation of inflammatory material release. Pre-clinical evaluation of drug allergy and pseudoallergic reactions is included in immunotoxicity evaluation. Now there is no in vivo or in vitro method that could predict all kinds of allergy or pseudoallergic reactions due to the different mechanisms. In the past few years， FDA， SFDA OECD， ICH and WHO have published several guidelines on per-clinical immunotoxicity evaluation， however， no agreement has been reached on allergy and pseudoallergic reactions evaluation. This article reviews the requirements of allergy and pseudoallergic reactions in pre-clinical evaluation.
[Key words]drug sensitization evaluation； drug allergy； drug pseudoallergic reactions； immunotoxicity guideline
doi：10.4268/cjcmm20151401
藥物過敏反應是藥物免疫毒性中免疫增強的一種，一般由藥物、藥物代謝產物或藥物添加劑的免疫原性引起，其臨床前評價屬於免疫毒性評價的範疇。一般情況下，大分子生物藥物可能作為全抗原刺激機體產生過敏反應，而小分子化學藥物則不具備明顯的抗原性，隻能作為半抗原，需要進入體內後與大分子結合成為全抗原而導致反應。目前，過敏反應根據所產生的抗體類型、臨床症狀及組織損傷機理、抗原與相應抗體或致敏淋巴細胞作用的方式、補體是否參加等分為4型即：Ⅰ型（速發型）、Ⅱ型（細胞毒型）、Ⅲ型（免疫複合物型）、Ⅳ型（遲發型）。Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ型均由抗體所介導，通常在給藥後幾小時甚至幾分鍾內發生；而Ⅳ型由效應細胞所介導，通常在給藥後24～48 h內發生[1-2]。這4種類型的過敏反應均由免疫機製介導，其發生過程包括致敏和激發階段，首次用藥不發生反應。藥物過敏反應是特異質反應，臨床上一般很難預測其發生。除此之外，有些藥物用藥後可產生與Ⅰ型過敏反應相似的症狀，但不需致敏過程，在首次用藥後即可發生反應，這種反應被稱為藥物類過敏反應。藥物類過敏反應的發生與抗體的產生和致敏淋巴細胞無關，而是藥物直接刺激或激活炎症介質的釋放。目前已知的藥物引起類過敏反應的機製主要包括藥物通過非IgE介導途徑直接引起肥大細胞活化而導致肥大細胞脫顆粒；藥物激活補體通路而引起肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒；非類固醇類抗炎藥通過抑製環加氧酶而導致花生四烯酸向5-環脂氧合酶轉化，進而導致半胱氨酰白三烯類釋放增加[3]。
在藥物臨床前安全性評價過程中，過敏反應和類過敏反應的評價具有特殊性。不同類型過敏和類過敏反應的發生機製不同，目前沒有任何一種體內或體外方法可以預測所有類型的過敏和類過敏反應，需要采用不同的模型和方法組合來評價藥物的反應。由於現有的方法對於預測過敏和類過敏反應仍存在不同程度的局限性，各國關於新藥臨床前致敏性評價的要求和方法尚未完全統一。本文主要就臨床藥物過敏和類過敏的臨床前評價要求進行概述。
1主要國家或國際組織的相關指導原則
據文獻報道，約有10%～15%的患者在用藥後產生不良反應，其中20%～25%是難以預測的不良反應[4-5]；藥物過敏反應就是最主要的難預測不良反應之一。近年來，隨著上市新藥的增多，尤其是注射途徑藥物的廣泛應用，藥物過敏和類過敏反應的發生率大大提高，因此臨床前過敏反應評價已成為新藥研發中安全性評價的重要內容。國際上多個國家和組織先後製定了關於藥物免疫毒性研究的相關指導原則，藥物的致敏性作為免疫毒性的一種在多個指導原則中被提及。
ICH《生物技術藥安全性評價指導原則》[ICH S6 （R1）]中認為由於人很少發生對重組蛋白的過敏反應，因此采用豚鼠過敏試驗對生物技術藥進行測試的意義不大；ICH《人用藥物免疫毒性評價的指導原則》（ICH S8）中也未涉及藥物致敏性評價的內容。WHO 2012年頒布的《化學製品免疫毒性風險評價指導原則》[WHO（2012）]中對超敏反應進行了詳細的敘述。該原則指出，對致敏物的評估應包括能誘導致敏未致敏對象和能激發致敏對象產生過敏反應2個方麵，所謂致敏原應該是能引起受試對象免疫係統出現過敏反應而非毒性反應異常，即受試對象致敏後給予比致敏劑量更低劑量的致敏原能發生過敏反應，並且致敏能持續很長時間，確定致敏原應進行包含劑量相關性的激發致敏測試。該指導原則同時指出，目前致敏評價存在的主要問題是在實驗中隻辨別是否為致敏物而不能確定過敏反應的強度，並且在評價過程中缺少劑量相關性和閾劑量的相關內容。該指導原則認為，目前尚無經認證的標準方法對口服藥和注射劑等非胃腸道給藥劑型進行致敏性測試，建議考慮進行概率風險鑒定。
美國FDA藥物評價與研究中心（CDER）在《新藥免疫毒性評價指導原則》[FDA （October 2002）]中指出致敏原的量、給藥方式、藥物代謝、受試者基因、致敏所依賴的特定T細胞和免疫球蛋白都會影響過敏反應的發生。該指導原則中采用了超敏反應的四分類法，並按照超敏反應所屬類型推薦評價方法。此外，該指導原則對類過敏反應進行了特殊說明，指出在實驗過程中發現動物出現藥物過敏反應樣症狀後，可進行進一步試驗來辨別該過敏樣症狀出現的原因是IgE介導的過敏反應還是類過敏反應。