中藥新藥藥效學試驗設計的關注要點與思考
學術探討
作者：黃芳華
[摘要]藥效學研究是中藥新藥研發中的重要環節，通過前期的藥理毒理試驗來考察成藥性，為後期臨床試驗提供支持性數據，可減少後期研發風險。近年來中藥藥效學研究不斷發展和進步，但是仍存在一些問題，影響了藥效學研究在中藥新藥研發中作用的發揮。科學合理的設計是實現藥效學試驗價值與目標的基礎。該文總結了審評工作中中藥藥效學試驗設計方麵存在的常見缺陷，包括試驗項目、檢測指標、給藥劑量、給藥時間、對照、檢測時間點等方麵的缺陷。在此基礎上，提出了中藥藥效學試驗設計的總體思路、關注要點以及具體要求，並提出一些思考。
[關鍵詞]中藥新藥；藥效學；試驗設計
藥效學研究是中藥新藥研發中的重要環節，通過非臨床試驗來探索有效性，可在合適的非臨床模型研究中，確認藥理學效應：確定受試藥物有無藥效作用；闡明受試藥物的作用特點；揭示可能的作用機製。近年來，隨著中藥新藥研究水平的提高，中藥藥效學研究也不斷發展和進步，但是仍然存在一些問題，如：僅為滿足法規/指導原則要求，研究性不足；試驗設計不能體現中藥特點及品種自身特性；試驗質量控製不嚴格，導致試驗結果無法評價，使試驗失去參考價值。這些問題導致藥效學研究在中藥新藥研發中的真正作用未能得以發揮。由於試驗設計或試驗規範性問題，而非藥物本身的問題，阻礙了藥物研發進程，無論是時間上還是金錢上，對新藥研究者而言是得不償失的。另一方麵，近年來，隨著中藥臨床試驗要求的日漸規範化，中藥新藥臨床失敗的風險日益增加。在這種情況下，通過前期的藥理毒理試驗來考察成藥性，為後期臨床試驗提供支持性數據，可減少後期研發風險。
要真正實現藥效學試驗的價值與目標，設計科學是基礎，質量控製是保障。本文將根據作者審評中的經驗，總結中藥藥效學試驗設計方麵的一些缺陷，並提出中藥藥效學試驗設計的關注要點、具體要求及一些思考。
1 試驗設計方麵的主要缺陷
1.1 試驗項目/檢測指標 試驗項目/檢測指標的設計缺陷是中藥藥效學試驗設計的最主要缺陷，主要體現在：試驗項目或指標與臨床定位脫節；試驗項目少或不全麵；模型選擇不合理或不當；檢測指標偏少或缺乏針對性。
例如：某中藥有效部位製劑，臨床定位於2型糖尿病，進行了對正常小鼠血糖的影響試驗（空腹血糖）、對四氧嘧啶高血糖模型小鼠的影響試驗（空腹血糖、糖耐量）、對四氧嘧啶高血糖模型大鼠的影響試驗（空腹血糖、胰島素、血脂）等試驗。該品種藥效學試驗設計方麵存在的主要問題為：①模型選擇不當，均采用1型糖尿病模型，未選擇2型糖尿病模型，如自發性模型，模型選擇與臨床定位缺乏針對性。②檢測指標偏少，且未檢測與適應症密切相關的各項指標，如糖化血紅蛋白、2型糖尿病的胰島素抵抗相關指標等[1]。
1.2 給藥途徑 給藥途徑方麵的缺陷主要體現為與臨床擬用途徑不符，目前這種情況相對少見。例如前期科研采用了不同的給藥途徑，如靜脈給藥途徑，但最後藥物開發時確定的給藥途徑為口服，此時若完全采用前期靜脈口服給藥途徑的試驗資料作為新藥申報資料，由於給藥途徑不一致，將可能無法說明臨床擬用途徑下的有效性。
1.3 給藥劑量 給藥劑量不當，過高或過低。例如，為了追求陽性結果，提高藥效學試驗給藥劑量，使得藥效學試驗的給藥劑量與臨床人擬用量相比太高，無法說明在臨床人擬用量下是否有效，同時也給後繼毒性試驗劑量設計帶來困難，可能導致無法提供足夠的安全範圍。有時在缺乏合理性依據的情況下所有試驗均設計為相同劑量，而不同試驗、不同動物種屬的反應性不同，可能需要根據預試驗的結果而確定。例如，某中藥有效部位製劑，由於一般情況下有效部位製劑缺乏臨床應用基礎，理論上應通過藥效學試驗來初步預測人用劑量，再通過臨床試驗來確定最終的人用劑量，而該品種直接從藥材的人日用量、根據提取率來折算出人臨床用量，再根據該人臨床用量折算成藥效學試驗用量，也未進行預試驗，最終導致劑量設計缺乏合理性依據。
1.4 給藥時間 給藥時間方麵的缺陷主要體現在：給藥時間過長或過短，或缺乏治療性給藥，與臨床應用不符。在需要觀察急性作用時卻采取長期給藥方式，在需要觀察長期療效時卻采用短期給藥方式。例如：糖尿病藥物需要觀察長期療效，而試驗均采用短期給藥後觀察血糖值；臨床定位於腦中風急性期用藥，藥效學試驗卻均為預防給藥，預防給藥試驗難以預測臨床實際使用情況下的作用。
1.5 對照 對照方麵主要的問題為陽性對照藥選擇不當或缺乏對照組。陽性藥選擇不當主要表現為陽性藥作用不公認，或與模型機製不對應。如某品種適應症定位於糖尿病腎病，相應藥效學試驗選擇金匱腎氣丸作為陽性對照藥，而金匱腎氣丸並不是用於糖尿病腎病的藥物，作用不公認。另一種情況是，所有藥效學試驗均選擇同一個陽性藥，而已知該藥對所有這些試驗指標並不是都有作用，因此無法在所有試驗中起到陽性對照的作用。
有些品種未能根據試驗所需設置相應的對照組，例如擬采用自然衰老模型，但動物起始年齡偏小，且未設正常年齡對照組，導致無法判斷是否達到自然衰老的標準。
1.6 檢測時間點 檢測時間點過少或不當。如：血糖或血脂，僅觀察1或2個時間點的值，未進行多個時間點的觀察，無法評價指標的動態變化情況。
2 試驗設計考慮因素
試驗設計不當將影響中藥新藥臨床前有效性評價，因此，對一個中藥新藥進行藥效學評價之前，科學、合理的試驗設計極為關鍵，應考慮以下多方麵因素（所列因素不盡全麵，僅供參考）：①該藥的臨床定位、臨床目的，擬解決臨床的什麼問題？②以往的臨床應用背景資料提供了何種信息？提示該藥的作用重點可能在哪方麵？③該藥的處方組成/功能主治，所提示的作用重點和特點。④模型/指標的可用性。目前有哪些模型/指標可以采用。⑤其他已有研究信息，如前期篩選試驗、預試驗所提供的有效性信息或作用方向。⑥同類品種提示的的信息，包括有效性信息、作用強度等。
3 試驗設計總體思路及關注要點
中藥新藥藥效學試驗應遵循的總體思路是：①藥效學試驗設計要始終以臨床為主線。藥物開發的最終目標是滿足臨床需求，藥效學試驗必須緊密圍繞臨床目標，為臨床試驗提供支持信息。②在明確臨床定位的基礎上，根據臨床定位並結合品種具體特點，進行針對性的藥效學試驗；而且，要通過藥效學研究，來尋找或探索藥物的作用特點，為後期臨床試驗設計提供研究方向和參考信息。③同時，要緊跟學科進展，根據現有的學科進展來進行設計。
在總體思路的指導下，試驗設計時應關注以下要點。
3.1 按照藥物來源、前期基礎的不同，考慮科學、合理的研究策略 中藥有效成份、有效部位製劑，相對於中藥複方製劑，臨床應用基礎相對薄弱，因此，需以更多的藥效學試驗來探索、研究藥物可能的作用方向和特點，為臨床前有效性提供更多的信息支持。
對於有臨床應用基礎的中藥複方製劑，臨床應用基礎可為後期的臨床試驗提供一定的參考信息，此時，應綜合分析這些臨床應用背景資料所提供支持信息的力度，以及研究方向信息，有針對性地進行藥效學試驗設計。在一定程度上，此種藥效學試驗屬於前期臨床應用基礎上的驗證性研究。然後參考這些藥效學試驗結果，通過臨床試驗在人體中來確證藥物的有效性。