進入木葉村與旗木卡卡西等人第一次交戰，並對卡卡西使用月讀，使卡卡西受了嚴重的傷，並刺激盲目對自己報仇的佐助最終導致佐助叛逃出村投奔大蛇丸，之後使用天照逃出了自來也通靈的大蛤蟆的胃中。
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在風影我愛羅被迪達拉和蠍抓走並封印一尾時為了拖延時間，鼬與卡卡西，漩渦鳴人等人再次交戰，由於不是本體，不久便被鳴人等人擊敗。
鳴人在追蹤佐助的途中遇到了宇智波鼬，宇智波鼬對鳴人施展幻術，在幻術中了解了鳴人帶回佐助的決心，遂決定將後事托付給鳴人，同時將帶有止水左眼的烏鴉放入了鳴人體內，準備一旦佐助殺死自己後墮落，企圖對木葉進行報複時必會與鳴人交戰，為了追求力量和永恒的萬花筒，佐助一定會移植自己的萬花筒寫輪眼，到那個時候烏鴉就會出現，對佐助施展別天神·守護木葉，強行改變佐助的意誌。
佐助殺死大蛇丸後成立了鷹小隊目的是殺死宇智波鼬。在身患重病，身體瀕臨極限的情況下，鼬與佐助約戰。三日後與佐助交戰，在戰鬥中，鼬根本沒有將佐助置於死地的想法，隻是為了令佐助擺脫大蛇丸的咒印束縛而做戲要挖其雙目，臨死前他將佐助逼到了極限，在佐助的殺手鐧-麒麟放出來後使用須佐能乎成功抵擋了忍術，之後佐助精疲力竭。
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體內的大蛇丸乘機侵占佐助的身體，這正中了鼬的下懷，遂用十拳劍將大蛇丸成功封印，之後用天照燒死了大蛇丸的白蛇（至此大蛇丸徹底死亡）。之後微笑著點了下弟弟的額頭，並且請求佐助最後一次原諒他。他是為了向死在自己手中的宇智波族人贖罪和維護宇智波一族最後的名譽而選擇背負一切死在佐助手中，生命的最後，鼬不僅在佐助的眼中設置了轉寫封印天照來防範斑（宇智波帶土）的不良居心，而且微笑著死在了佐助麵前，讓佐助達成了開啟萬花筒寫輪眼的條件。
鼬死後，眼睛被追求力量的弟弟佐助移植而形成新的永恒萬花筒寫輪眼。
第四次忍界大戰時期，鼬被藥師兜用“穢土轉生”重新召喚至人世，開戰後和被穢土轉生的長門一起行動。在戰場上與鳴人相遇，借助之前交給鳴人的力量“守護木葉”脫離了穢土轉生的控製，詢問鳴人佐助的動態並安心地把佐助托付給鳴人，並且幫助鳴人和奇拉比封印了長門。他告誡鳴人：“並不是成為火影的人就會被大家所認可，而是被大家所認可的人才能成為火影。”
之後鼬決定親自去阻止穢土轉生，在路上與佐助相遇，被佐助問及關於自己的真相。後來鼬和佐助聯手在洞穴中對抗兜，兄弟羈絆再現。
兜一直在挑撥佐助與鼬之間的關係，希望佐助站到自己這邊來，鼬叫佐助不要聽兜的，並說了最感人肺腑的一句話“不論村子有多麼黑暗，有多少矛盾，我都是木葉的宇智波鼬”。