瘦素在肺疾病中的應用進展
綜述
作者：李敏 王宇宏
[摘要] 瘦素（leptin）是一種由脂肪細胞分泌的肽類激素，通過與其特異性受體結合，調節生殖以及血管的生成，維持機體免疫係統的動態平衡等。近年來研究發現瘦素除上述作用外，還參與慢性阻塞性肺疾病、 肺癌、 哮喘等呼吸係統疾病的發展過程。本文就瘦素與常見肺疾病關係及其作用機製作一綜述。
[關鍵詞] 瘦素；肺疾病；作用機製
[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）16-0148-04
[Abstract] Leptin is a product of the obese （ob） gene and acts through its receptor（ob-R）. The actions of leptin extend from reproduction and angiogenesis to immune system homeostasis. Recent studies have shown that leptin may be involved in the development of respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease，lung cancer and asthma. Here is to make a review on the relationship and mechanisms between leptin and pulmonary diseases.
[Key words] Leptin； Pulmonary diseases； Mechanisms
瘦素（leptin）是一類由肥胖基因編碼的多肽激素，主要分布在白色脂肪組織中，此外在肺組織、心肌、骨骼肌、胃黏膜等組織也有表達。瘦素與其受體特異性結合後參與動物繁殖、造血和血管生成等生理過程[1]。隨著研究深入，發現瘦素與常見肺疾病密切相關。探索瘦素的生物學特性及其在肺疾病發展過程中的作用機製，可為肺部疾病治療提供新思路。
1 瘦素概述
1.1 瘦素的生物學特性
19世紀50年代有學者發現一株近親繁殖的小鼠食欲亢進，其體重是正常小鼠的3倍，研究表明這株小鼠是因為基因突變引起肥胖，於是將基因命名為肥胖基因（obese gene，Ob）。1994 年 Zhang 等[2]克隆出小鼠 Ob 基因，並發現Ob基因特異性地在小鼠白色脂肪組織中表達，編碼此基因的蛋白質就是瘦素。人Ob基因位於第7號染色體，包括3個外顯子和2個內含子，全長20 kb，外顯子2和3為編碼區，長501 bp，編碼帶有21個氨基酸信號肽的167個氨基酸多肽[3]。瘦素是Ob基因編碼的一種多靶器官，其分子質量為 16 kD，成熟的瘦素含有 146個氨基酸殘基，具有很強的親水性，以單體形式存在於血漿中。瘦素通過與受體結合發揮生物學效應。瘦素受體（Ob R）屬於I類細胞因子受體家族，是單一跨膜受體，定位於含糖尿病基因鼠的 4 號染色體上，在心、腦、肝、脾、胰、肺、血管內皮細胞及血小板等處均有表達[4]。
1.2 瘦素的生物學功能
瘦素具有廣泛的生物學作用。通過與下丘腦的特異受體結合，調節動物的攝食和能量代謝，促進能量消耗降低體內脂肪蓄積，影響激素分泌、生殖、免疫和創傷性血管增生等[5]。機體瘦素的表達受多種因素的影響，主要受進食調節，禁食會使瘦素水平降低，食物消耗時使其表達升高。瘦素基因缺陷可導致瘦素功能的缺失，表現為體重增加、食欲亢進、能量代謝失衡和低基礎代謝率。其他激素如甲狀腺激素、糖皮質激素、生長激素和胰島素等也影響瘦素的分泌[6]。瘦素對能量的調節反饋係統具體表現為皮下體脂肪增加時血液中瘦素濃度升高，刺激下丘腦調節中樞，抑製食欲，增加消耗脂肪；反之，體脂減少時增加食欲，能量消耗減少[7]。
2 瘦素在肺疾病中的研究進展
2.1 瘦素促進肺的發育
胎兒和成人肺組織是瘦素產生和反應的靶器官，肺泡Ⅱ型上皮細胞胎肺脂成纖維細胞分泌瘦素，瘦素與肺泡Ⅱ型上皮細胞表麵受體結合，使其數量和合成表麵活性蛋白物質增加[8]。瘦素促進胎肺發育和肺的成熟，參與肺泡細胞的生理和病理增殖過程，並決定肺功能的最佳狀態[4]。體外實驗在胎兒肺中添加瘦素，可以促肺泡表麵活性蛋白合成增加[9]。瘦素基因缺陷的大鼠表現為肺容量的降低和肺泡表麵積的減少。在實驗大鼠產前注射瘦素可使胎鼠肺組織重量明顯增加，Ob小鼠與對照組比較，2周時的肺泡表麵積和肺體積顯著降低[10]。瘦素水平與新生羊重量呈正相關，給予新生羔羊靜脈注射瘦素可顯著增加新生羊肺組織的質量[11]。
2.2 瘦素對肺功能的影響
瘦素可刺激肺通氣，給大鼠大腦的孤束核注射瘦素後，吸氣肌的生物電活性增強，肺通氣和潮氣量增加，說明瘦素具有調控呼吸中樞功能[12]。低瘦素水平可導致肺功能下降，Ob/Ob小鼠表現為呼吸頻率、潮氣量和每分通氣量增加，二氧化碳通氣反應被抑製[13]。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是進行性不完全可逆的氣流受限性疾病，測量瘦素水平可作為預測COPD患者急性加重期的有效指標之一，急性加重期患者肺通氣量及順應性隨瘦素水平的升高而降低，氣道阻力增加。COPD 患者痰液中瘦素及瘦素受體表達均升高，進一步研究發現 COPD 患者瘦素水平的上調與 T 淋巴細胞、IL-6及 TNF α 水平呈明顯正相關[14]。第1秒用力呼氣容積（FEV1）反映氣流受限程度，有研究表明支氣管黏膜下瘦素受體表達和FEV1及用力肺活量值之間呈負相關[15]。有人認為COPD 患者靜息能量消耗與血漿瘦素水平呈負相關[16]。Calikoglu等[17]研究發現與正常體重的穩定期 COPD 患者相比，營養不良的急性加重期COPD患者瘦素水平明顯升高，營養不良的 COPD患者瘦素分泌的晝夜節律消失。
2.3 瘦素對癌基因的影響
瘦素具有促進血管內皮細胞增生的作用，在腫瘤組織中表達時則可以使血管內皮細胞生長因子表達上調。動物和人細胞中的瘦素受體的高表達促使腫瘤細胞增殖[18]。瘦素基因啟動區域功能的多態性，使非小細胞肺癌（NSCLC）的發生率增加3倍[19]，瘦素水平的升高可以作為NSCLC發病過程中的預測子，持續暴露於高濃度瘦素下可以促進癌症發生[20]。早在2007年，Carpagnano等[21]研究發現，NSCLC患者分泌液及支氣管肺泡灌洗液中瘦素水平明顯增加，認為血清中的高瘦素水平與NSCLC發病有關。Shen 等[22]認為瘦素與外周血單個核細胞表麵的 LepR結合能夠刺激肺癌細胞產生免疫炎症因子如VEGF、IL-6 等，誘導炎症細胞因子抵抗凋亡，促進肺癌的免疫逃逸現象發生，最終導致NSCLC患者預後不良。Wang等[23]研究了肺腺癌細胞株瘦素的抗凋亡機製，發現瘦素可以阻斷內質網應激所介導的凋亡，促進腫瘤細胞增殖；這種阻斷作用是通過抑製CCA AT/增強子結合蛋白的激活，從而降低磷酸化的蛋白激酶R樣內質網激酶和活化轉錄因子6的信號通路活性。Pathak等[24]發現，磷脂酰肌醇3激酶/Akt/mTOR信號通路在NSCLC患者中呈活化狀態，瘦素激活Akt/mTOR通路的重要分子，促進癌細胞的增殖和存活。另有研究表明在瘦素基因（-2548 G/A）啟動子區域上遊的一個高表達的、功能多態性序列使NSCLC早期致病[25]。
2.4 瘦素增加氣道炎症反應
瘦素與瘦素結合能夠增強肺組織和呼吸道的炎症反應、誘導嗜酸性粒細胞聚集參與氣道高反應、並能刺激呼吸道平滑肌細胞內皮生長因子釋放[26，27]。體外實驗證明瘦素能抑製嗜酸性粒細胞內ICAM-3 和 L-選擇素的表達，上調細胞內黏附分子-1 和CD18，促進肺泡巨噬細胞合成炎症因子白三烯。體外實驗中外源性給予小鼠瘦素可增強巨噬細胞的吞噬功能及促進TNF-α、IL-6 等的產生，而給予小鼠TNF-α 和 IL-1可導致劑量依賴的瘦素水平的增加[28]。瘦素還可能刺激脂肪組織釋放TNF-α、IL-6，抑製與哮喘相關的輔助性 T 細胞的功能，增加Th1細胞因子表達，減少Th2細胞因子表達。