大中五年，李商隱經曆的另一次重大打擊，是他的妻子王七姐在春夏間病逝。從李商隱的詩文上看，他和王七姐的感情非常好。這位出身於富貴家庭的女性，多年來一直盡心照料家庭，支持丈夫。由於李商隱多年在外遊曆，夫妻在很長的一段時間裏聚少離多。可以想象，李商隱對於妻子是有一份歉疚的心意；而他仕途上的坎坷，無疑增強了這份歉疚的感情。
有人從李商隱《祭小侄女寄寄文》中“況吾別娶已來，胤緒未立”推斷王七姐應為李商隱再婚的妻子。如果這種看法成立，李商隱應該還有一位初婚妻子，但關於這方麵的信息幾乎空白。李商隱與王七姐的感情非常好，雖然“牛黨”與“李黨”之間的水火不容，注定了這樁婚事的慘淡。我們無從知曉當日他們有過怎樣的誓言，令得李商隱願意背負世人“背恩”的罵名，用一生的沉淪去交換一世的相守。
當年，李商隱最後情定王茂元的女兒王七姐。這段情事給他帶來了溫馨的歸宿感，也帶來了政治上的風風雨雨。
唐開成三年春，李商隱參加了博學宏詞科考試，卻意外地被中書省駁下。之後，李商隱到涇原節度使王茂元府佐慕，受王茂元的賞識，並與王茂元小女兒成婚。由於李商隱在牛李兩黨都有不好的印象，因此這場婚姻，捧場的人甚少，李商隱與王七姐的婚姻，是雙方相戀後的水到渠成，還是王茂元因賞識而許配，不得而知，但成婚後雙方感情甚篤，在李商隱的詩中可以反映出來。應該說，李商隱多情心性，在情感之路上一路追尋，一路受傷。王七姐出身官宦門第，家教良好，雅好詩藝，品質不低。與王七姐的婚姻，使他的情感有了著落，因此加倍珍惜，是自然而然的事情，因為李商隱畢竟並不是浮浪子弟。
但世間好物不堅牢，彩雲易散琉璃脆易碎，世事無常，對李商隱尤為冷酷，李商隱與妻子的感情生活隻維持了十二年。十二年後，王七姐去世，三十七歲的李商隱又回到孑然一身的狀態，仕途連番受打擊，愛情也是如此受摧折，的確是讓人感歎不已。
雖然王茂元家富於權勢，但李商隱作為清高的讀書人，婚後並沒有依賴嶽父，而是與王七姐過著清貧的生活。貧賤夫妻百事哀，為著功名與生計，李商隱一次又一次離妻別子，遊幕他鄉。
大中元年，他隨鄭亞遠赴幕職一年。李商隱對妻子感情深摯，遊幕期間，寫了很多詩寄給妻子。李商隱的愛情詩是我國古典詩歌中最具特色的。其中一部分表現他與妻子王七姐的伉儷情深，代表作為《夜雨寄北》，此詩通過對巴山夜雨秋景的描寫，表現了詩人客居異鄉之寂寞和對妻子的深切思念之情。世人說“貧賤夫妻百事哀”，可王氏與李商隱卻始終相濡以沫。《夜雨寄北》中充滿了溫暖平淡的問候，和情真意切的期許：
君問歸期未有期，巴山夜雨漲秋池。
何當共剪西窗燭，卻話巴山夜雨時。
——李商隱《夜雨寄北》
當時李商隱羈旅西南，歸日無期。妻子在期盼他團圓，他也是一樣的心情。
這首詩，各本均作《夜雨寄北》，《萬首唐人絕句》卻作《夜雨寄內》，也就說是寄給“內人”（妻子）的，從內容來看，根本不像寄給朋友，說寄給妻子的倒還合適。
大中三年底，他又赴盧弘止武寧節度使府為判官，待大中五年春夏間罷幕歸京，王七姐已然病死，留下一雙小兒女淒然相對。
可憐夫妻竟來不及見上一麵，便成永隔。而此時他們結婚還不到十二年，李商隱的悼亡追憶之作，如《正月崇讓宅》、《悼傷後赴東蜀辟至散關遇雪》，無家而作有家之想，血淚寫成，令人不忍卒讀。他的悼亡詩雖不如蘇軾的悼亡詞《江城子》（十年生死兩茫茫）為後人所熟知，卻有“亂山殘雪夜，孤燭異鄉人”的淒涼漂泊之感。大雪茫茫，無家寄衣。雪中客孑然一身，思憶已亡人，怎不令人唏噓。後首一句“歸來已不見，錦瑟長於人”，道盡“子期死，伯牙擗琴絕弦”的落寞。
《房中曲》等悼亡詩篇，情感真摯，語意沉痛：“憶得前年春，未語含悲辛，歸來已不見，錦瑟長於人”。這其中，最著名的是在他離家赴蜀地宦遊途中所作《悼傷後赴東蜀辟至散關遇雪》：
劍外從軍遠，無家與寄衣。
散關三尺雪，回夢舊鴛機。
——李商隱《悼傷後赴東蜀辟至散關遇雪》
妻子已經不在，誰還與我寄寒衣呢？