盡管圖拉吉島的日軍遭到美軍艦載機的空襲，“MO”特混艦隊司令官井上成美仍在5月4日11時下令：各部隊按原計劃於當日14時以後轉向對第2個目標——莫爾茲比的進攻。由於莫爾茲比是“MO”艦隊作戰的首要目標，因此，除了圖拉吉島之戰中被損壞的艦船以及部分準備轉用於瑙魯島、大洋島方麵作戰的艦船外，參加“MO”行動的主力將全部投人莫爾茲比作戰。日軍兵分兩路：一路是莫爾茲比作戰部隊，由負責直接攻擊的第6水雷戰隊（巡洋艦2艘、驅逐艦5艘、掃雷艇1艘、運輸艦12艘）和負責海上支援與掩護的第6戰隊和第18戰隊（輕型航母1艘、巡洋艦6艘、驅逐艦1艘、炮艦3艘、掃雷艇2艘）組成；另一路是對珊瑚海的美國航空母艦特遣艦隊進行警戒的機動突擊部隊——第5戰隊和第5航空母艦戰隊（重型航母2艘、巡洋艦2艘、驅逐艦6艘、補給艦1艘）。參戰艦船總計46艘。日軍部隊氣勢洶洶的向莫爾茲比前進。
5月4日，日軍攻擊艦隊和掩護艦隊奉命分別從臘包爾、圖拉吉島向新幾內亞島東南角的路易西亞德群島附近集結，預定7日黃昏進入珊瑚海。
5月6日黃昏，美軍警戒飛機發現正在路易西亞德群島附近集結的日軍艦隊。美軍航空母艦特混編隊接到報告後，立即采取行動，於7日2時進入南緯14度3分、東經156度25分的位置，與西北方向的日軍艦隊相距隻有310海裏。之後，連夜馬不停蹄地向西北方向移動，準備展開攻擊。
與此同時，日軍機動艦隊沒有如願地搜尋到美軍艦，於7日1時15分南下，7日晨6時抵達南緯13度20分、東經158度的地點。5月7日清晨，位於路易西亞德群島附近的日軍莫爾茲比突擊艦隊與東南方相距約400海裏的機動艦隊各自派出偵察機繼續搜尋美軍艦隊，7時53分和8時20分，日軍機動艦隊收到兩份敵情報告：在南麵和西麵均發現包括1艘航母在內的美軍艦隊，機動艦隊指揮官原忠一少將據此判斷，美軍有2支航母艦隊。他決定先對南麵的艦隊實施攻擊，再轉向西麵。日軍艦載機在搜索南麵時，誤將美軍的1艘油船和1艘驅逐艦當作航母編隊，結果炸沉驅逐艦，炸傷油船。與此伺時，日軍支援艦隊運載莫爾茲比登陸隊前往約馬德水道。
實際上，美軍襲擊圖拉吉島的“約京城”號航空母艦編隊返航後，弗萊徹將軍即於5月6日將兩個編隊編在一起。7日拂曉，該特混編隊在新幾內亞島東端路易西亞德群島以南海域航行向西北航行。將近7時，弗萊徹將軍命令克雷斯海軍少將指揮的2艘巡洋艦和3艘驅逐艦向西北方向搜索前進，截擊日軍經過約馬德水道進攻莫爾茲比港的登陸部隊，航空母艦編隊轉而向北航進，並派出偵察機搜尋日艦。8時15分，偵察機報告，在南緯10度零3分、東經152度27分發現“2艘航空母艦和4艘重型巡洋艦”。接到報告後的弗萊徹興奮不已，下令火速接近日軍的機動突擊艦隊。9時26分，“列克星敦”號抵至目標所在地的東南麵約160海裏處，其飛機起飛半小時後，“約克城”號上的飛機電開始起飛。至10時30分，兩艦起飛飛機共93架，空中機聲隆隆，如山崩地裂。另47架留作預備隊和擔負空中警戒。
美軍突擊機群出動不久，偵察機便返回。弗萊徹才知道，由於密碼譯錯，日軍支援艦隊被誤認力是日軍航母機動突擊艦隊。不久弗萊徹又接到偵察報告，在突擊機群前去攻擊的目標東南35海裏處，發現1艘日軍航空母艦及數艘其他艦隻。美軍突擊機群即對航向稍加修改，便向新日標飛去。
11時許，美機開始轟炸日艦，93架飛機對日軍航空母艦“祥風”號展開輪番轟炸。頓時濃煙四起，搖搖欲墜。首次突擊就有13顆炸彈和7顆魚雷命中目標。11時31分，日軍下達棄船命令。5分鍾後，“祥風”號航空母艦沉人海底，艦上的21架飛機損失了18架。航母附近的1艘日軍重型巡洋艦也被擊沉。13時38分，美軍飛機全部安全著艦。