正當阿桂因辦理緬甸事務屢遭貶斥時，四川金川地區的形勢再趨緊張，清朝的注意力從緬甸轉向金川，這就給阿桂提供了洗刷舊恥、建功立業的大好機會。
乾隆十四年清軍平定金川後，該地區仍歸土司管理，各土司之間時起爭端，十餘年後又發生了更大規模的叛亂。乾隆中期以後，大金川土司莎羅奔已老，由其侄郎卡主持土司事務。他不斷侵掠鄰近土司，乾隆二十三年攻掠小金川和革布什紮土司。四川總督開泰下令勸阻，但郎卡根本不理，仍“侵鄰境不已”。乾隆三十六年，莎羅奔之孫索諾木誘殺革布什紮土司，小金川僧格桑也攻打鄂克什和明正土司，並公然與清朝援軍開戰。乾隆帝命大學士溫福自雲南赴四川，進兵征討。溫福以阿桂熟悉四川情況，就帶他同赴金川戰場。同年十二月，抵金川後，朝廷以四川提督董天弼作戰不利，免其職，以阿桂代理。清軍分兩路進攻小金川，阿桂隨溫福自汶川出西路，新任四川總督桂林由打箭爐出南路。戰事伊始，阿桂領軍一路衝殺，連殺下巴郎拉、達木和巴宗各寨，乾隆三十七年二月，又攻占資哩山和阿喀木雅等地，以功授參讚大臣。五月，桂林在墨壟溝失利，被劾罷職，朝廷命阿桂赴南路代桂林指揮。自此，阿桂又成為獨當一麵的大將。六月，阿桂抵軍營後，即籌劃進軍方略。他得知小金川叛軍首領僧格桑盤踞於小金川河北的美諾。而欲攻取美諾，必先占據其門戶僧格宗，而清軍必經之地的甲爾木山就成為首先爭奪的戰略要地。八月的一天晚上，阿桂悄悄地將部隊集結於墨壟溝，然後乘半夜起大霧之機，以迅雷不及掩耳之勢搶占了甲爾木山。乾隆帝聞報，特頒旨嘉獎，授阿桂為內大臣。十一月，阿桂軍攻取僧格宗，十二月得授副將軍職，奉命與大學士、定邊將軍溫福和副將軍豐升額分道直取美諾。阿桂遂驅軍攻克美都喇嘛寺。僧格桑被迫棄美諾，逃入大金川，與索諾木彙合。
阿桂與溫福、豐升額會師美諾後，檄令索諾木交出僧格桑，索諾木不理。於是阿桂和溫福在乾隆三十八年奏準三路進攻大金川。這時，阿桂又被授以禮部尚書之職。阿桂與溫福、豐升額分道進軍後，連奪叛軍幾個碉卡，進展頗為順利。然而由於統帥溫福指揮失宜並敗死，戰局發生逆轉。索諾木擊敗溫福軍後，乘勝占據小金川。阿桂聞變，毫不慌亂，親自斷後，將所部安全地撤至達河。
乾隆帝在熱河行宮得到兵敗的消息，十分震驚，特地召大學士劉統勳商議對策。劉統勳原不主張對金川用兵，至此卻力主征伐。於是，乾隆帝授阿桂為定西將軍，豐升額、明亮為副將軍，並調遣健銳、火器營二千名士兵和吉林索倫兵二千名一起進剿金川。阿桂很快就收複了小金川全境。
捷報傳來，乾隆帝甚為高興，賜詩褒獎阿桂，並命他迅速移師進剿大金川。然而，奪取大金川卻不是一件容易的事。因為“大金川之地自乾隆十二三年以來全力抗守，增壘設險，嚴密十倍小金川。”阿桂深知此情，作了充分的準備，然後，於乾隆三十九年兵分三路向大金川進攻，經過兩年的鏖戰和圍攻，在海蘭察等將領和廣大士卒的奮勇衝殺下，終於在乾隆四十一年正月逼令索諾木偕其祖莎羅奔及部眾二千餘降，阿桂安置大小金川“歸順”的藏族頭領和一般人員，設副將、同知分駐其地，不久設懋功廳，廢除了原來的土司製度。
阿桂征伐大小金川的勝利，也使他的地位大大提高。乾隆帝封其為一等誠謀英勇公，並進為協辦大學士、吏部尚書和軍機大臣。乾隆四十一年四月，清軍班師回朝。乾隆帝親自到北京城南良鄉“行郊迎禮”，進城後，“禦紫光閣，行飲至禮”。
阿桂回京後，其地位繼續上升。乾隆四十二年五月，授武英殿大學士，管理吏部兼正紅旗滿洲都統；六月，調鑲白旗滿洲都統，充玉牒館、國史館、四庫全書總裁，文淵閣領閣事經筵講官；十月，調鑲黃旗滿洲都統，管理戶部三庫；四十三年閏六月，兼管理藩院事，七月署兵部尚書，十一月為上書房總師傅；乾隆四十五年任軍機處首席軍機大臣；第二年，於敏中死後，又位居大學士班次第一。短短五六年的時間，阿桂已成為清廷“綜理部務，讚襄樞要”的第一重臣。
阿桂在這期間還奉命兩次督師鎮壓甘肅撒拉族、回族起義。甘肅是回族的聚居地之一。乾隆二十六年甘肅安定回民馬明新創立新教，反對門宦地主對農民的殘酷剝削。後來，他見所在地區門宦勢力大，就轉移到循化廳撒拉族中去傳教。撒拉族同回族一樣信奉伊斯蘭教，約有三萬人，從事農業、皮筏和榨油業。同樣遭受清朝統治和壓迫的撒拉族民眾，很快就接受了馬明新的主張，於是新教就在那裏傳播開來。這引起舊教門宦地主的仇視，新、老教派間多次發生爭鬥。清政府站在舊教門宦地主一邊，於是教派鬥爭就轉化為反抗清朝的武裝起義。乾隆四十六年，在馬明新的助手蘇四十三和韓二個的率領下，撒拉族和回族民眾舉行了起義。他們攻入老教區，殺死哈爾戶長韓三十八，並打敗了陝甘總督勒爾謹派來鎮壓的清軍，處死了蘭州知府楊士璣和河州協副將新柱。義軍隨之攻占河州，進襲蘭州，準備營救被關入監獄的馬明新。
清政府得知甘肅撒拉族、回族起義的消息後，急忙調發京師健銳、火器營官兵兩千名赴甘肅，並命阿桂和戶部尚書和珅前往督師。這時，阿桂正在河南督辦河工，乾隆帝就命和珅兼程先行。同年六月，和珅到甘肅後，義軍已從蘭州主動撤離，轉移到距蘭州三十裏的華林山一帶。和珅督軍進攻，義軍人數雖少，但頑強抵抗，“眾雖千餘，皆新教死黨，素業射獵，精火槍，又負地險”，清軍屢攻不下，固原總兵圖欽保和近千名官兵都被擊斃。不久，阿桂抵甘肅軍營，和珅將失利責任歸之於諸將不聽調遣。阿桂認為如有這種情況，就應以軍法處置。於是他就同和珅一起，召集諸將部署作戰方略。阿桂發出的每一道指令，諸將都應聲答應。阿桂對和珅說：“諸將殊不見其慢，當誰誅？”和珅又羞又恨，說不出一句話。乾隆帝對和珅的無能也有所察覺，頒詔斥責他不把戰爭的實際情況上報，說：“自阿桂至軍，措置始有條理，一人足辦賊，和珅在軍，事不歸一”，下令和珅速回京。這件事使和珅益加嫉恨阿桂，二人自此不睦。