希臘化與東方化
公元前4世紀末，亞曆山大大帝在東進途中擊敗了控製著安納托利亞的波斯人。他建立的巨大帝國使希臘文化與東方文化相互融合，催生出作為普世文化的希臘化世界文明。
希臘化時代，強勢的腓力二世上台後，馬其頓王國稱為希臘最強大的勢力。繼承他王位的亞曆山大大帝為了實現父親的戰略計劃開始了對波斯帝國的遠征。他打敗波斯國王大流士三世，獲得了整個波斯帝國的領土。
東方主義是愛琴海移民遷徙浪潮的結果，安納托利亞內陸地區和希臘大陸分別遭到色雷斯和多利安人的入侵。這一時期，希臘大陸的城市中開始流行一種抽象的、大量使用圓形的藝術風格。這一階段也是希臘藝術開始受東方影響的時期，諸如獅子、人麵獅身獸、蓮花、棕櫚樹等東方元素為希臘藝術所吸收，並發展出名為“東方主義”的風格。
安納托利亞、埃及、美索不達米亞、伊朗、阿富汗、巴基斯坦的一部分和亞洲草原被納入亞曆山大建立的帝國版圖。亞曆山大大帝征服的廣袤領土在其死後的數百年間仍然深受希臘的影響。在這一時期，古希臘文明超越國界傳播至異國他鄉，同時也在當地文化的影響下改變。希臘文化與東方諸文化的碰撞形成了一種普世文化。
羅馬帝國
強盛的羅馬帝國長期統治地中海及其周邊地區。安納托利亞作為帝國領土的一部分也將文化融入自己的傳統中。後來羅馬帝國分裂成東、西兩個帝國。東羅馬帝國遷都至拜占庭（現在的伊斯坦布爾），並以皇帝君士坦丁一世的名字命名該城為“君士坦丁堡”。
在奧古斯都的領導下，羅馬帝國在重組羅馬共和國後於公元前1世紀成立。四通八達的道路加快貿易的發展，羅馬文明在建築和藝術領域取得重大進步。羅馬藝術家們複製了大量古代重要的雕塑作品，人物雕像獲得重大發展。395年後，長期統治地中海周圍的羅馬帝國分成東西兩個帝國。西羅馬帝國在476年瓦解，而被稱為拜占庭帝國的東羅馬帝國在戰敗奧斯曼帝國之前長期存在。
邁錫尼與赫梯帝國
邁錫尼是青銅時代晚期與赫梯帝國隔愛琴海相望的一個王國。公元前1400年左右，邁錫尼人的勢力範圍延伸到克裏特島，並控製了克裏特人在東地中海地區和安納托利亞沿海的商業貿易。邁錫尼人使用的“線形文字B”的文字和他們製造的陶器在安納托利亞的穆斯戈比（博德魯姆附近）、特洛伊、瑪沙特霍玉克和伊茲密爾的拜拉克裏等考古遺址中均有發現。
邁錫尼人以貿易為目的的擴張政策使位於達達尼爾海峽的特洛伊成為戰略要地；為爭奪特洛伊城而進行的10年戰爭後來被荷馬寫入其著名的史詩《伊利亞特》。公元前1200年左右，大規模移民從歐洲南下，邁錫尼王國與赫梯帝國遭到了相似的命運，在移民的侵入下土崩瓦解。
赫梯帝國是印歐人的一支——赫梯人建立了安納托利亞的第一個中央集權製帝國。赫梯王國形成於公元前1650年，赫梯人為其所征服國家的神修建神廟，並將其納入自己的多神教信仰。赫梯國的首都是哈圖沙，位於今土耳其首都安卡拉東北的邱魯姆省境內。除了楔形文字之外，赫梯人還使用象形文字。