自張騫打開中西交往的新局麵以後，昭帝時（公元前86年~公元前74年）繼續有所發展，延至宣帝（公元前73年~公元前49年），西漢王朝與中亞、西亞及歐洲羅馬等國的交往達到全盛時期。
從王莽篡漢到東漢明帝永平十六年的60餘年間，長安與西域各國的交往中斷。
東漢初年，匈奴貴族勢力又強盛起來，它一方麵勾結河北、山西的割據勢力，經常深入長城以南進行騷擾掠奪；另一方麵利用漢王朝秩序混亂之機，征服了曾是西漢統屬的西域大部地區，著名的絲綢之路被切斷，陝西與中亞、西亞各國的交往受到阻隔。當時西域各國因不堪匈奴的暴虐統治，曾多次遣使要求東漢政府派都護前去保護。諸如莎車、鄯善、焉耆等，不僅遣使朝貢，而且還派送侍子，請東漢王朝在西域設置都護。但光武帝劉秀因內地初定，忙於整頓，無力經營西域，遂送還侍子。此後，西域一片混亂，各種勢力相互兼並攻殺，大部分國家皆役屬於北匈奴。
永平十六年（公元73年），漢明帝命竇固率軍擊敗北匈奴，占領伊吾盧城（今哈密），置西域都護，進行屯田戍守。同時，趕走北匈奴在車師前、後王國一帶的勢力，以著手恢複與西域諸國的關係。
在這種情況下，班超奉命出使西域。
班超，扶風安陵（今陝西鹹陽東北）人。父親班彪、長兄班固‘均為著名的曆史學家。永平五年（公元62年），班固被召為校書郎，班超與其母亦隨至洛陽。因班固官職低微，所得薪俸不足以養家糊口，班超乃常為官府抄書來奉養母親。當時，正值北匈奴屢犯漢境，他非常氣憤，曾歎息說：“大丈夫無他誌略，猶當效傅介子、張騫立功異域，以取封侯，安能久視筆硯間乎？”於是投筆從戎。永平十六年，竇固出擊匈奴，以班超為假司馬。班超勇猛善戰，在蒲類海之戰中多有戰功，竇固見其很有才能，遂任命他出使西域。當時，北匈奴勢力在西域北道受挫，而南道諸國仍為北匈奴所役屬。班超出使西域的目的，就是要打通南道。
班超率吏士36人，首先到達鄯善。鄯善王盛情以待，“禮敬甚備”。但三天以後，鄯善王對漢使突然有所怠慢。班超了解到這是因為北匈奴使者此時亦到達鄯善的緣故，遂以“不入虎穴，焉得虎子”
的決心，襲殺北匈奴使者一百多人，並持其頭以示鄯善王，鄯善為之震服。接著，班超一行沿昆侖山北麓由南道抵達於闐。於闐是當時新疆南部親近匈奴的強國，匈奴使節經常駐足該國。由於受匈奴使節的監護，於闐王對班超不予禮待。於闐王還輕信巫言，強索班超之馬以祀神。班超誘殺巫師，將其首級送於闐王。於闐王震懾於班超在鄯善的威名，殺北匈奴使者歸附於漢。永平十七年（公元74年）春，班超繼續西行到達疏勒。此時，疏勒方役屬於龜茲，而龜茲又役屬於匈奴，它依仗匈奴的勢力雄踞北道，殺疏勒王而立龜茲人兜題為王以統治其國。班超派部眾攻殺兜題，重新扶立原疏勒王兄子忠為疏勒王，解除了龜茲對疏勒的奴役。於是疏勒亦歸附漢王朝。
經過班超的堅決鬥爭，北匈奴在南道諸國的勢力被逐一肅清，漢政府隨即置西域都護及戊己校尉，中斷了60餘年的漢王朝與西域諸國的交通，至此又得到恢複。不過，匈奴失去西域，勢所必爭。