在太平軍即將被剿滅之時，西北地區又發生了大規模的戰亂。左宗棠的最後一戰，將胡雪岩再次推上了風口浪尖。
太平軍的餘黨撚軍，把戰火擴張到陝西境內，與此同時，宗教極端分子白彥虎率眾作亂，以“反滿排漢”為口號，極力挑起民族矛盾。時任陝甘總督的左宗棠，自然對此不能容忍。幾次戰役之後，白彥虎慘敗，臨撤退前，他率眾燒殺搶掠，僅在甘肅一省，死亡人數就接近1500萬人，占到了總人口的75%。
這期間，胡雪岩在福建馬尾，按照左宗棠的囑托，全力配合沈葆楨等朝廷要員，處理福州船政局的各項事務，協調洋人與官府的關係。1869年秋天，船政局建造出中國第一艘現代輪船“萬年清號”，並下水成功，從福建向北試航並平安抵達天津港。此事極大地振奮了國人的心，天津港口萬眾歡騰，連洋人也感到非常震驚，深恐大清朝像“明治維新”之後的日本一樣，走上自強之路。遠在西北任職的左宗棠聞知此事，激動得熱淚盈眶，連忙寫信向胡雪岩道賀。
在當時的新疆邊境，有個“洪福汗國”，統治者名叫阿古柏，外號“中亞屠夫”，其施政風格可見一斑。他曾與英國女王維多利亞一世互通信函，同時受到沙皇俄國的大力支持。在英、俄兩國的支持下，他屢次挑起新疆人民的民族仇恨，並從中漁利。1870年前後，他公然率軍入侵新疆，並收降了白彥虎的餘部，企圖將新疆吞並。
當時海防也很吃緊，李鴻章認為“海防如心髒，西北邊塞僅是手足之患”，主張在西北邊疆對列強妥協，全力打造好北洋艦隊，鞏固海防。但同為海軍創始人的左宗棠，則提出“塞防與海防並重”，並力排眾議，要求親統大軍收複新疆。
左宗棠為人直率、粗豪，他在奏章中憤然寫道：“如果自行放棄西北的邊疆，則我退一寸，寇進一尺，必將造成西方列強對我國的全麵滲透。此外，就算邊塞丟失真的是手足之患，難道李鴻章的手足斷掉了，也可以坐視不理嗎？”李鴻章與左宗棠原本就屬於不同的派係，而且他的性格有工於心計，甚至心胸狹窄的一麵。經此一事，對左宗棠恨之入骨。
但左宗棠對收複新疆義無反顧。1875年，63歲的老將左宗棠命人抬著棺材，率領大軍開赴新疆，他已做好了以死報國的準備。
當時的慈禧太後雖然批準了左宗棠西征，但畢竟不敢對此事孤注一擲，因為阿古柏隻是個傀儡，他的後台是沙皇俄國，以及大英帝國。很多省份都故意拖欠左宗棠大軍的糧餉，對朝廷陽奉陰違，幾近各自為政。
胡雪岩則始終認定左宗棠是官居極品的重臣，隻要把“左大帥”伺候好，自己就能夠永遠飛黃騰達。此外，胡雪岩也深知新疆之戰關乎大清朝的國祚，作為炎黃子孫，他早就對洋人的種種侵略行徑頗為不滿。
左宗棠在大軍臨出發前，與胡雪岩傾心長談。平心而論，對收複新疆之戰，左宗棠也沒有必勝的把握。他對胡雪岩說：自己此次出征，已抱定了必死的決心，隻是苦了這些軍兵，因為糧餉非常吃緊，武器也很差。胡雪岩聽罷，慨然對左宗棠說：“胡某願全力以赴操辦這兩件事，即使傾家蕩產也在所不惜！”
之後將近三年間，左宗棠率軍深入新疆戈壁，與阿古柏的侵略軍展開了殊死之戰。胡雪岩則奔走於上海的十裏洋場，同西服革履的洋買辦進行再三交涉，向外國銀行申請巨額貸款，用這筆錢購買軍糧，以及國外的各種新式槍炮，然後不遠萬裏地送到左宗棠軍中。
遠在杭州的胡慶餘堂，整日也在加班加點，趕製“胡氏避瘟丹”、“諸葛行軍散”等軍隊所需的藥品，當時胡慶餘堂剛剛開業不久，胡雪岩把主要業務全都交給餘修初負責，自己傾盡全力，設法為左宗棠的西征籌錢，並購買各種物資，通過自己的人脈關係，設法運送到西北戰場的第一線。
再說當時新疆的戰事。阿古柏占領新疆之後，厲行原教旨的嚴刑酷法，而且政治非常腐敗。沙皇俄國是阿古柏的後盾，但即使身為俄國間諜的普瓦熱瓦爾斯基，也充滿憤慨地寫道：“阿古柏的殘酷太過分了，在他的統治下，死刑就像家常便飯……老百姓完全陷入了地獄，生命和財產都毫無保障。密探橫行，人人自危。在官府麵前，沒有真理，也沒有講理的地方，官兵肆意搶奪民財，甚至霸占百姓的妻女。賦稅之重更是駭人聽聞，同時，稅吏也沒有忘記中飽私囊……”阿古柏的倒行逆施，在當地喪盡民心。