2.2 MF的調控性細胞因子
心肌纖維化是膠原合成和降解代謝失調的結果，有研究表明心肌纖維化的發生和轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）密切相關。
TGF-β1是目前已知的與組織纖維化的發生關係最密切的生長因子，具有調節細胞生長和分化、促進細胞增殖、抑製炎症等生物學功能。TGF-β1在心肌纖維過程中起至關重要的作用，主要表現在TGF-β/Smads信號通路與Smads蛋白家族的密切關係，它可以通過細胞漿中的中介分子Smads將刺激信號傳遞至細胞核，詳細的信號傳導為：首先TGF-β1與細胞膜表麵的TβRⅡ結合，形成異源二聚體複合物；其次TβRⅠ被激活，以二聚體形式加入受體複合物中，與TGF-β結合，形成受體複合物；然後作用於R-Smads蛋白C′端絲氨酸殘基，使其磷酸化激活，主要為Smad2、Smad3表達增加，同時磷酸化，並與Smad4結合，形成Smad2、Smad3、Smad4轉錄複合體，進入細胞核內，介導後續的信號通路傳導。有研究證明TGF-β1誘導離體培養的大鼠成纖維細胞分泌與合成膠原的增加，主要為Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的mRNA基因表達增加[9]。TGF-β 通過調節耦聯蛋白可以影響線粒體的能量代謝，也可導致纖維化的發生[10]。有研究證明，在壓力超負荷的大鼠心髒，TGF-β1可以直接促進成纖維細胞的增殖以及向肌成纖維細胞的表型轉變。有研究稱[11]TGF-β可以誘導心肌成纖維細胞合成MMP2，導致心室重塑。有報道[12]TGF-β可以通過介導血小板衍生生長因子D（DPDGF-D）誘導心肌成纖維細胞分泌MMP-1、MMP-2、MMP-9。
CTGF是一種存在於人類組織器官中的含半胱氨酸的分泌肽。與冠狀動脈粥樣硬化、器官纖維化等疾病具有密切關係。CTGF與TGF-β1有許多相似的生物學功能。通常被認為是TGF-β1的下遊介質，它的異常表達在心肌纖維化過程中起著至關重要的作用[13]。CTGF通過促進細胞的有絲分裂、成纖維細胞增殖和表型轉分化、細胞外基質分泌增加、誘導細胞凋亡等方式發揮作用。目前有學者認為，CTGF主要作為其他始動因子的中間環節，從而在MF中發揮作用，而直接誘導纖維化的作用不明顯[14]。
2.3 血管內皮功能障礙及其衍生因子的分泌失調
血管內皮細胞是一單層的連續細胞，主要覆蓋在血管內腔的表麵，主要功能是可以表達細胞表麵的蛋白，且在不同的組織中具有特異性。其可以通過自分泌、內分泌、旁分泌三種途徑分泌一係列NO、PGI2、ET-1等血管活性物質，對心肌纖維化的發生與轉歸有關鍵作用。有研究證明，一氧化氮不僅可以抑製血管緊張素Ⅱ誘導的成纖維細胞增殖，還可以使成纖維細胞中Ⅰ型、Ⅲ型膠原的基因表達下降，且對間質膠原的合成與分泌具有一定的抑製作用[15]。PGI2具有舒張血管和抗血小板聚集的作用，前列腺環素類似物貝前列素可以通過抑製TGF-β/Smad蛋白通路抑製MF[16]。心肌成纖維細胞、心肌細胞均可以合成和分泌ET-1，ET-1為一種生物活性肽物質，具有收縮血管和促進CFb合成的作用[17]。有學者研究發現參附強心膠囊能顯著降低充血性心力衰竭心肌纖維化大鼠血漿ET、NO水平，從而起到保護血管內皮功能，抑製心肌纖維化的發展[18]。
2.4 氧化應激和炎性因子
大量證據表明活性氧的慢性或急性過度產生在心血管疾病的發病中具有重要意義，活性氧可以通過信號通路介導心肌細胞的肥大、凋亡，同時通過滅活NO等導致血管內皮功能的紊亂，進而誘發或加重心肌纖維的發生。炎性因子在心肌纖維化發病中有重要作用，炎性細胞和炎性因子的表達量與活性出現增強，誘導靜止狀態的MF出現增殖，並對其轉分化、細胞外基質沉積等起到促進作用。同時氧化應激反應直接誘導炎性因子生成，可進一步加重MF的程度[19]。
2.5 細胞內Ca2+
細胞內鈣離子可以誘發心肌成纖維細胞的增殖，血管緊張素Ⅱ通過激活成纖維細胞膜上的鈣離子通道，從而增加細胞內的鈣離子，繼而出現細胞內Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白基因表達增強，進一步促進MF的發生發展[20]。其具體的發生機製並不十分明確，從目前的研究水平來看，可能是細胞內Ca2+作為第二信使，影響了成纖維細胞的形成，並促進其發生增殖。另一方麵，Ca2+通過參與某些具有促進心肌纖維化形成的細胞生長因子的信號轉導途徑而發揮其促MF的作用。有研究證明Ca2+還參與了血管緊張素Ⅱ和醛固酮刺激成纖維細胞增殖和膠原合成的過程。由AngⅡ和醛固酮刺激纖維化的發生的同時，如果給予鈣離子通道阻滯劑，則大鼠的心肌纖維化程度明顯減輕。
3總結與展望
總的來說，心肌纖維化的機製涉及RAAS、細胞調控因子、氧化應激、炎性因子、細胞內鈣離子等要素，且各因素之間存在著錯綜複雜、相互依存的關係。近年來，中醫藥抗心肌纖維化的臨床應用及科研方麵已取得不少成果，對改善其預後等方麵具有明顯優勢[21]。有研究表明，銀杏葉提取物可顯著降低CTCF、TGF-β的表達，從而可以抑製血管緊張素Ⅱ誘導的心肌成纖維細胞Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的分泌[22]。王振濤等[23]研究發現，抗纖益心方可以抑製呋喃唑酮所致的擴張型心肌病大鼠TGF-β的表達，從而維持心肌纖維膠原合成與降解的穩態。但是大部分相關研究仍停留在基礎研究階段，並且多為藥效學研究，對心肌纖維化表達調控機製仍不夠深入以及缺乏係統的研究。相信隨著研究的不斷深入及科學技術的不斷提高，我們可以明確心肌纖維化的發病機製，同時找到抑製心肌纖維化的中藥及其有效成分。
[參考文獻]
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