心肌纖維化的發病機製及其研究進展
綜述
作者：於瑞等
[摘要] 心肌纖維化是以心髒間質成纖維細胞過度增殖、膠原過度沉積及異常分布為特征的心髒間質重構。其與高血壓病、慢性心力衰竭、肥厚型心肌病、擴張型心肌病、病毒性心肌炎等多種心血管疾病有密切關係，並且是心源性猝死的潛在危險因素。目前對心肌纖維化的具體發病機製並不十分明確，主要認為多與腎素-血管緊張素-醛固酮係統、調控性細胞因子、氧化應激、炎性因子、內皮功能障礙、細胞內鈣離子等存在密切關係。這些因素通過相同或者不同的傳導通路影響著心肌纖維化的發生發展。
[關鍵詞] 心肌纖維化；細胞外基質；血管緊張素Ⅱ；醛固酮；細胞因子；氧化應激與炎性因子
[中圖分類號] R542.23 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）13-0157-04
[Abstract] Myocardial fibrosis is featured by excessive proliferation of cardiac fibroblast and collagen deposition. There is close relationship between myocardial fibrosis and various cardiovascular disease， and it is potential risk factor for sudden death. At present the precise mechanism remains unclear.Myocardial fibrosis has been found to relate with renin-angiotensin-aldosterone system，cell factor，oxidative stress，inflamatory factor，endothelial function obstacles，Intracellular calcium ion. These factors influences the occurrence of myocardial fibrosis by the same or different pathway.
[Key words] Myocardial fibrosis；Extracellular matrixc；Angiotensin Ⅱ； Aldosterone； Cell factor； Oxidative stress and inflamatory factors
心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是指心肌正常組織結構中出現的以細胞增殖、細胞外基質過度沉積為主要表現的疾病[1，2]。近年來大量研究表明，心肌纖維化與許多心髒疾病有密切關係，如心房纖顫、心肌梗死、慢性心力衰竭、風濕性心瓣膜病等。MF是多種心髒疾病發展至一定階段具有的共同病理改變，也是引起心室重塑的關鍵原因，其主要病理表現有心肌僵硬度增加，心肌收縮力下降，冠脈血流儲備降低，甚至引起惡性心律失常和猝死。
1 心肌纖維化的基本概述
1.1 心肌膠原網絡
心肌細胞總數中主要是以多種非心肌細胞為主，其中90%以上為心肌成纖維細胞，心肌成纖維細胞可以合成膠原蛋白等細胞外基質（extracellular matrixc，ECM）。ECM成分的含量可以用來評估器官纖維化的程度[3]，MF的過程就是心肌成纖維細胞增殖並且向肌成纖維細胞表型轉化，其中包含膠原合成的增加、膠原降解的減少。細胞外基質主要是由Ⅰ型、Ⅲ型膠原組成，此外還含有少量的Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型膠原。Ⅰ型膠原約占心肌膠原的80%，纖維較粗，因其具有很大的僵硬度和較強的抗牽拉功能，從而可以起到維持室壁強度的作用；Ⅲ型膠原約占心肌膠原的11%，纖維比較細，具有較好的伸展性與彈性。Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的比值對於維持心肌組織正常結構以及心髒功能的完整性具有很重要的意義[4]。
1.2心肌纖維化的病理特點
心肌纖維化在病理形態上主要表現為膠原沉積增多，各型膠原比例失調，尤其是Ⅰ型、Ⅲ型膠原的比例升高、排列紊亂，同時伴有心肌成纖維細胞的增生。MF是一種慢性漸進性過程，目前根據有無心肌細胞壞死、缺失和纖維瘢痕出現，把它分為修複性纖維化與反應性纖維化，前者表現特點包括心肌細胞的壞死和瘢痕的形成，又常伴隨著心功能的異常；後者又分為血管周圍纖維化和間質纖維化。
MF對心髒患者的不適主要可表現為：①誘發心肌組織出現缺血缺氧，甚至引起心肌組織壞死；②心室壁的硬度明顯增加，順應性顯著降低，收縮力及同步性出現下降，逐漸使心功能減退；③心肌細胞間機械活動受到抑製，部分心室壁和主動脈的收縮功能降低，最終導致難治性心力衰竭；④心肌組織的電活動出現異常，並為惡性心律失常的發生提供基礎，包括折返環、傳導阻滯及單向阻滯等三個要素，終致心肌細胞發生電化學的性質改變，導致惡性心律失常。心肌纖維化可引起心力衰竭、惡性心律失常和心源性猝死等嚴重並發症。因此了解其發生的根本機製，並實施藥物幹預，延緩並發症的發生，是迫切需要解決的問題。
2 心肌纖維化的發病機製
2.1 腎素-血管緊張素-醛固酮係統（renin angiotension aldostenone system，RAAS）
RAAS的激活是導致心肌纖維化的主要原因，血管緊張素Ⅱ（AngiotensionⅡ）、醛固酮（Aldosterone，ALD）是RAAS的主要效應分子，它們通過不同的作用機製參與MF的發生。
血管緊張素Ⅱ與心室肥厚及心梗後的心髒重塑的關係非常密切，一定程度上可以導致慢性心力衰竭的發生。AngⅡ誘導心肌纖維化的發生，主要機製是成纖維細胞的增殖和膠原蛋白的代謝紊亂及心肌細胞的肥大。其刺激膠原產生的機製主要是Ⅰ型受體（AT-1）的激活並由其介導。其機製主要是通過酪氨酸激酶（MAPK）途徑激活細胞外信號調節激酶（ERK），促進心肌成纖維細胞的增殖，進一步激活膠原蛋白基因、纖維蛋白基因及整合素基因的表達，最終引起心肌纖維化；另一方麵，AngⅡ可以激活細胞膜表麵的L型和T型鈣離子通道增加細胞內鈣離子，最終使成纖維細胞Ⅰ型、Ⅲ型膠原基因表達增強。此外AngⅡ促進膠原合成增加的同時，還可以通過抑製基質金屬蛋白酶（MMPs）進一步影響膠原的降解。血管緊張素Ⅱ是一種局部的調控生長因子，具有促進心肌成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化，並促進心肌成纖維細胞分泌大量膠原纖維、層黏蛋白等細胞外基質[5]。
醛固酮是不同於血管緊張素Ⅱ的心血管疾病的另一個危險因素[6]。它致心肌纖維化的作用機製與血流動力學因素沒有關係，有研究證明，無論是在體或是離體實驗，醛固酮均可刺激膠原的合成，並且呈劑量依賴性。LAD具有促進腎小管對鈉重吸收、對鉀排泄的作用，一定程度上保留體內水分同時升高血壓；並增強血管對兒茶酚胺的敏感性；此外還可以刺激成纖維細胞合成膠原，主要通過Ⅰ型甾體類激素受體的介導。關於其具體的作用機製可能是直接進入成纖維細胞內，並且與胞漿內皮的激素受體相結合，同時在轉錄水平上調控Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達，進一步增加膠原合成，但是對膠原酶並無影響。醛固酮與其受體結合後誘發的氧化應激反應、炎性反應均有利於纖維化的發生發展[7]。除了循環係統中的RAAS外，心髒局部組織中也同時存在血管緊張素Ⅱ和醛固酮，它們主要以自分泌或旁分泌的形式在心肌間質介導心肌纖維化的發生發展[8]。