阿爾茨海默病的藥物治療
綜述
作者：謝立全 張如富
[摘要] 阿爾茨海默病在當今社會中發病率越來越高，對其的治療目前仍以藥物為主，本文通過改善智能的臨床常規用藥、常規非治療AD藥物在AD中的應用、正在研發中的AD藥物和中藥這幾方麵，對近年來AD藥物治療作一綜述。
[關鍵詞] 阿爾茨海默病；藥物；治療；中醫
[中圖分類號] R749.16 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）13-0153-04
[Abstract] Alzheimer's diseaseis is more and more popular in today's society. Currently the main way of treating AD is still the drugs，so this reviews introduce the AD drug-treatment from four areas：the improving intelligence drugs，conventional _disibledevent=0.005），病理表現較輕。在校正年齡、性別、APOE分型和血壓等變量後，生前服用ARB類降壓藥的AD患者與服用其他降壓藥的患者屍檢AD病理變化的OR為0.47（95%CI，0.27～0.81）。
呱唑嗪：研究人員使用呱唑嗪飼養APP23轉基因的阿爾茨海默病模型小鼠[16]，發現呱唑嗪可以維持它們的記憶力，不像通常患有該病的同類那樣記憶力減退，可能與影響腦內炎症的水平和顯著增加腦內支持細胞即膠質細胞的含量有關。
2.2糖尿病藥
2.2.1 噻唑烷二酮類 在2014年阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC）上公布的觀察性研究顯示，長期使用糖尿病藥物吡格列酮（Actos）或可防止癡呆。在隨訪中，13 841例出現癡呆。吡格列酮處方每增加一個使用季度，癡呆的相對風險下降6%。
2.2.2鼻噴胰島素 在一項持續4個月的隨機、對照、雙盲研究中[17]，104例患者（aMCI患者64例，輕中度AD患者40例）被隨機分為安慰劑治療組（30例）、胰島素20IU噴鼻組（36例）和胰島素40 IU噴鼻組（38例），共持續4個月，以評估鼻噴胰島素對上述患者的治療作用。在AD患者中，兩種劑量胰島素噴鼻可使較年輕患者的認知能力均維持較好（P
2.3調脂藥
2.3.1 匹伐他汀 研究者通過人體細胞進行實驗[18]，確認匹伐他汀能抑製tau蛋白磷酸化的酶發揮功能，從而減少磷酸化的tau蛋白達到阻止AD的發生發展。
2.3.2 辛伐他丁 在一項實驗中[19]，給予辛伐他汀組4周後小鼠與對照組相比較，前額皮層、初級運動皮層/扣帶皮層、海馬區、尾殼和伏隔核等區域中的M1/4受體顯著上調，而這些大腦區域與認知和記憶功能密切相關。
2.4維生素
在一項平均2.3年的隨訪時間的實驗中[20]，那些服用維生素E的參與者與那些服用安慰劑的參與者相比有著較慢的功能衰退，其每年日常生活活動（ADLs）的衰退速度可降低19%。這一治療效果在維生素E組患者中顯示為具有臨床意義的疾病推遲進展6.2個月。
雖然已經有證據表明常規非治療AD藥物在防治AD進展方麵有一定的作用，但目前研究大多是小規模或僅在實驗室階段，尚缺乏大規模數據支持或臨床應用證據，尚需更多的研究來證實其效果。
3 研發中新藥
上述兩類藥物雖能延緩AD的進展，但都不能從本質上逆轉AD，因此目前有大量學者針對AD的發生機製研發新藥，力爭能從根源上治療AD。
3.1 抗Aβ澱粉樣蛋白（Aβ）沉積類藥物
抗Aβ沉積藥物主要分為抑製Aβ形成和促進Aβ清除兩大類[21]，前者又可以分為α-分泌酶激動劑、β-分泌酶抑製劑和γ-分泌酶抑製劑，後者可分為促進Aβ降解的藥物和Aβ免疫療法，但不管通過上述哪種方式，目前尚未有藥物研發成功，很多藥物在臨床前試驗中發現可促進其從大腦的清除率，但到Ⅲ期臨床時都紛紛宣布失敗。
3.2 Tau抗體藥物
在眾多抗Aβ沉積藥物臨床實驗失敗後，有研究者將研究投向了Tau抗體藥物，可分為Tau 蛋白聚集抑製劑、促進Tau蛋白分解的複合物和Tau蛋白過度磷酸化抑製劑三類。亞甲藍（MTC）已被眾多研究者認為是最有發展前途的Tau 蛋白聚集抑製劑之一，因為它不僅能起到抗氧化作用，還能減少Aβ寡聚化，更重要的是MTC對Tau蛋白聚集抑製作用更好。MTC的Ⅱ期臨床研究已證明其對輕、中度AD患者有治療效果，Ⅲ期臨床研究也正在啟動中。其他Tau 蛋白聚集抑製劑如羅丹寧、氮雜卡賓等目前都還處於前期研究階段[22]。在一項動物實驗中[23]，一種被稱作epithilone D（EpoD）的Tau抗體藥物能夠有效地在動物模型中防治阿爾茨海默病的發展，改善神經元功能和認知，同時降低Tau病理特征。
3.3 反義藥物
反義藥物（antisense compound）主要為反義寡核苷酸（ODNs）。它們可通過和信使RNA（mRNA）或DNA結合，觸發一係列的分子事件，進而關閉特定基因。一種名為antisense oligonucleotide（OL-1）的藥物在小鼠體內[23]阻斷了RNA的翻譯，進而阻止了β-澱粉樣蛋白的生成。該藥物可顯著減少β-澱粉樣蛋白前體基因的過度表達，使體內β-澱粉樣蛋白水平恢複正常。
新藥特別是以澱粉樣蛋白作為靶向分子而設計藥物，近年來紛紛失敗，可能與其是阿爾茨海默病的誘因，卻不一定是終極原因；其觸發的一係列下遊信號通路的改變並不能通過簡單地降低澱粉樣蛋白而改善有關。而其他一些新藥目前還在動物實驗階段，到臨床還需很長過程，總體而言新藥研發並不順利。
4中醫中藥
作為我國傳統醫學，中醫對AD的認識有其獨到的理論體係，作為中醫最主要的治療方式，中藥對AD也有不可忽視的功用。
4.1中藥提取物
4.1.1 紅景天提取物紅景天苷 紅景天苷可以通過清除體內自由基來保護神經幹細胞，抑製細胞凋亡[25]。
4.1.2 陳皮及其提取物川陳皮素 川陳皮素可以通過抑製炎症反應、抗氧化、抗腫瘤、抗心血管疾病、改善代謝紊亂等多方麵的藥理作用來治療AD[26]。
4.1.3 棉花提取物草花總黃酮 草花總黃酮研究表明其不僅具有清除自由基的抗氧化活性，而且也具有一定的乙酰膽堿酯酶抑製活性，同時還具有保護氧化應激引起的細胞損傷作用[27]。
4.2中藥複方
4.2.1 複聰湯 複聰湯是一種由石菖蒲、茯神和遠誌3種中藥組成的複方。裴鋼研究組通過觀察在APP/PS1轉基因小鼠模型上連續2個月給予複聰湯口服後發現[28]，複聰湯改善了APP/PS1轉基因小鼠的認知缺陷，降低了APP/PS1轉基因小鼠腦中的Aβ水平和Aβ組成的澱粉樣蛋白斑，減少了Aβ引起的神經膠質細胞異常增加和神經元丟失。進一步研究表明，遠誌可能是通過減少Aβ的生成，而石菖蒲和茯神是通過針對Aβ毒性而保護神經來達到上述效果。