艾滋病免疫重建幹預方法的研究進展
綜述
作者：劉震 劉明 李勇 王階
[摘要] 目前艾滋病患者的免疫重建治療已成為抗病毒治療之外的重要策略，是當今全球艾滋病領域研究的熱點之一。該文綜述了艾滋病免疫重建的幹預方法，但因這些幹預方法的臨床療效尚需考證和觀察，毒副作用等亦需要尋找更好的解決辦法，臨床推廣還有待時日。
[關鍵詞] 艾滋病；免疫重建；醫學幹預
艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的一種慢性致死性傳染病，免疫功能的逐漸喪失是AIDS的典型特征。1997年法國的Autran教授[1]首先提出了AIDS免疫重建的觀點。免疫重建是相對於免疫損傷而言的，其目標是通過治療，使受損的AIDS患者的免疫功能得到重建，恢複正常或接近正常水平[2]。這一觀點徹底顛覆了AIDS免疫功能破壞不可逆轉的傳統觀點，成為目前AIDS抗病毒治療之外的重要幹預策略和AIDS研究領域的熱點之一。近年來，隨著人們對HIV感染的免疫致病機製的深入研究，AIDS免疫重建的幹預方法紛紛湧現。本文現對近年來AIDS免疫重建的幹預方法和策略予以綜述。
1 免疫重建成功的判定標準
T細胞免疫重建是機體免疫重建的重要組份，因此，AIDS免疫重建的判定主要集中在對T細胞及其亞群的數量、功能等免疫指標觀測以及運用T細胞受體基因譜係分析T細胞克隆重建情況等方麵，但其判定標準尚未完全統一。目前主要有以下3種評價標準：①以CD4+T淋巴細胞數量、功能恢複及機體異常的免疫激活恢複正常作為免疫重建評價標準[3-4]；②以恢複有效的免疫應答及臨床症狀快速好轉，同時CD4+T細胞計數回升[5]作為判定標準；③以CD4+T細胞的數量及功能恢複正常，異常免疫激活恢複正常，臨床症狀的好轉及機會性感染與腫瘤的發生率降低為標準，該標準也是目前醫學界比較公認的免疫重建成功的判定標準。
2 免疫重建的幹預方法
2.1 高效抗反轉錄病毒治療
高效抗反轉錄病毒治療（highly activeantiretroviral therapy，HAART）是當前治療HIV感染和AIDS最主要的臨床手段。自HAART廣泛應用於臨床治療後，人們發現其不僅能抑製HIV的複製，而且能使AIDS患者的免疫功能得到重建[6]。目前國際上有6類25種抗逆轉錄病毒藥物，包括核苷類逆轉錄酶抑製劑（NR-TIs）、非核苷類逆轉錄酶抑製劑（NNRTIs）、蛋白酶抑製劑（PIs）、融合抑製劑（FIs）、整合酶抑製劑（integraseinhibitors）、穿入抑製劑（entry inhibitors）。HAART 采取2NRTIs 為骨架聯合 NNRTI 或 PI 方案，或 3NRTIs 方案。有研究[7]以HAART治療HIV感染者35例，治療1年後，發現患者CD4 +T淋巴細胞、CD4+童貞細胞、CD4+記憶細胞計數均明顯增加（P[8]的研究發現，HAART能夠恢複AIDS病人CD4+T細胞抗機會病原體的免疫功能，可以重建病人的免疫功能。劉氏[9]則采用HAART治療22例AIDS患者，服藥後3月、6月和12月對患者進行臨床評估，分析不同基線CD4+T淋巴細胞的數目變化情況，統計得出HAART可重建機體的免疫功能。另有研究[10]對39例AIDS患者服用國產抗病毒藥物治療36個月過程中的淋巴細胞亞群、CD45RA細胞表型百分數等進行回顧性分析後得出結論，長期應用HAART可以升高CD4+T淋巴細胞計數（P[11]，具有免疫效應，IL-2能夠修正AIDS者T細胞的免疫表型並改善細胞因子的環境[12]，重建患者免疫功能。文獻報道[13-14]，對於單用HAART不能獲得免疫改善的患者，加用IL-2治療可明顯增加CD4+T細胞數目，恢複T細胞正常免疫功能。長期低劑量的IL-2與HAART聯合應用，在24周內可明顯提高幼稚CD4+T細胞的數量和功能，上升的CD4+T淋巴細胞包括幼稚型和記憶型。此外，IL-7和IL-15能促進T細胞的增殖和功能的恢複。IL-7在維持T細胞動態平衡中起關鍵性作用，可促進純真T細胞的存活及記憶細胞的產生[15]。而IL-15由抗原呈遞細胞在免疫反應的早期階段產生並能調控固有性和適應性免疫，是促進CD8+T細胞增殖的重要細胞因子[16]。亦有研究表明[17]，外源性IL-15能顯著促使AIDS病人自身IL-15產生功能，恢複免疫細胞的功能，可以作為控製免疫重建的細胞因子。
2.2.2 幹擾素 幹擾素（IFN） 是一種由單核細胞和淋巴細胞產生的細胞因子，有益於免疫功能的恢複，常作為一種佐劑運用到治療HIV/AIDS方案中，具有廣譜抗病毒和激活、修複、重建機體免疫功能的雙重作用。研究顯示[18]，IFN能刺激抗HIV的免疫反應治療急性HIV-1感染，從而控製HIV的複製。臨床上，IFN-γ與利巴韋林合用治療HIV合並HCV感染者[19-20]，也取得了一定的效果。此外，由於IFN-γ能夠表征HIV者CD8的免疫反應能力，IFN在HIV疫苗研究中也被廣泛應用[21]。
2.3 治療性疫苗的研製
目前，使用不同策略的 AIDS 疫苗正處於研製階段。治療性疫苗可刺激機體抗HIV特異性免疫反應的發生，從而達到促進免疫重建的目的。曾毅院士等[22]將疫苗亦列為免疫重建的重要策略，並通過實驗研究證明，多載體HIV疫苗能夠誘發很好的特異性細胞免疫，而且可持續數年。治療性疫苗需在感染後接種，常用的有Salk疫苗，合成膚疫苗，重組蛋白亞單位疫苗，重組載體疫苗，P24-VLP，DNA疫苗等[23-24]，但由於HIV高度易變等因素，至今臨床尚無切實有效的治療性疫苗廣泛應用。
2.4 過繼性免疫治療過繼性免疫治療是指同卵雙胞胎中未感染HIV者的外周血單個核細胞經體外修飾大量擴增後回輸液給感染者以達到治療目的的免疫治療方法[25]，此療法可在一定程度上實現患者的免疫重建，是目前國內外研究的熱點。但王福生等[26]研究國外過繼性免疫治療HIV/AIDS患者的臨床報道，發現過繼性免疫細胞治療對AIDS免疫重建療效尚不肯定，其長期療效尚需嚴格的臨床試驗加以驗證，且因其局限於同卵雙胞胎之間，距離實際臨床廣泛應用尚有距離。
2.5 中西醫結合治療
多數學者主張中西醫結合是未來我國AIDS治療的主要模式。艾滋病屬於中醫“疫病”、“伏氣瘟病”、“虛勞”、“五勞損傷”等範疇，中醫通過辨證論治、整體調節可提高AIDS患者的免疫功能，改善生活質量，臨床研究也初步證實中醫藥治療對AIDS患者免疫重建有較好的促進作用。有研究[27]以黃芪聯合HAART治療22例AIDS患者，結果顯示黃芪聯合 HAART 治療可以減少增強患者免疫力，加速 HAART 治療後的免疫重建。另有研究[28]發現在HARRT基礎上加用解毒清熱、活血祛濕、養陰益氣等功效的中藥治療後，可有效地改善AIDS病人免疫功能、促進免疫重建。
2.6 其他治療方法
研究顯示，骨髓移植、胸腺移植、激素治療、機鍺多糖等其他幹預方法對AIDS患者的免疫重建可能具有潛在的治療價值。Hutter G等[29]利用骨髓幹細胞移植成功治愈1例AIDS患者，但因其治療病例數較少，其對免疫重建的療效還有待進一步證實；有研究報道[30]，胸腺存在活化T細胞的合成和輸出初始型 T 細胞的功能，通過胸腺移植，增強胸腺功能來重建免疫係統可能具有臨床治療意義；亦有報道[31]以HE2000生長激素為代表的某些激素，能夠促進胸腺產生新的T細胞，保護和修複HIV感染者的免疫係統；此外，研究顯示，通過有機鍺多糖[32]治療可降低AIDS患者T細胞部分激活亞群的表達，對AIDS後的免疫重建具有支持作用。