胰島素樣生長因子—1對阿爾茨海默病的影響機製研究進展
綜述
作者：李芳芳 王建平
[摘要] 為了研究具有神經營養作用的IGF-1對阿爾茨海默病（AD）的影響，通過閱讀國內外大量相關文獻，本文就IGF-1在Aβ代謝、tau蛋白磷酸化以及自身受體改變引起的傳導障礙、IGF-1基因多態性等方麵進行綜述，結果表明IGF-1對AD影響機製在空間和時間上的差異、AD進展中IGF-1受體的動態變化進而對AD產生的影響機製以及IGF-1基因多態性等方麵還值得進一步的研究。
[關鍵詞] 胰島素樣生長因子；阿爾茨海默病；Aβ代謝； tau蛋白磷酸化
[中圖分類號] R749.16 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）10-0016-03
阿爾茨海默病（Alzheimer's disease， AD）是老年期癡呆最常見的類型，其發病率隨年齡逐年增高，流行病學調查顯示65歲以上老年人，年齡每增加5歲，其發病率將會增加1倍，85歲以上老年人中約20%～50%患有阿爾茨海默病，已成為嚴重危害人類健康的疾病之一，作為神經營養因子的IGF-1有可能成為神經保護劑用於阿爾茨海默病的治療。近年來發現，IGF-1在AD發病機製中有著重要的作用。但一些實驗結果卻恰恰相反[1]，暗示著IGF-1與AD的關係存在著時間和空間的差異。本文就IGF-1對AD的影響機製研究進展進行綜述。
1 IGF對Aβ代謝、tau蛋白磷酸化方麵影響機製的研究進展
AD是以老年斑、神經纖維纏結和神經元缺失為主要組織病理學特征的神經係統變性疾病，其病因和發病機製尚不完全清楚，目前認為β澱粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）在腦組織沉積可能是AD發生、發展的中心環節，腦內增減預示著病情的變化；高度磷酸化的tau蛋白組成的神經原纖維纏結是AD的另一個重要病理標誌。近年來發現IGF-1在Aβ代謝和tau蛋白磷酸化方麵發揮著很重要的作用。
1.1 影響Aβ代謝
Aβ是β和γ分泌酶對澱粉樣前體物質剪切而成的。研究發現IGF-1在腦內Aβ的生成、降解及清除等方麵發揮著重要作用。Adlerz等[2]通過細胞實驗發現IGF-1通過刺激α分泌酶使Aβ生成減少[2]。Zhang等[3]采用PC12細胞，發現IGF-1通過刺激α分泌酶從而使Aβ生成減少；並利用定量PCR和Western Blot方法分析結果示IGF-1的治療可以顯著降低β分泌酶（BACE-1）mRNA和蛋白的水平，從而減少Aβ生成，此過程與PI3K/Akt 和 MAPK/ERK1/2信號通路有關，該信號係統的紊亂參與AD病理的形成。Aβ的降解主要依靠胰島素降解酶（IDE），有研究[4，5]報道IGF-1和Aβ同為IDE的降解對象，IGF-1含量的增高可以競爭消耗IDE從而使Aβ降解減少，從而激活脈絡叢上的轉運體，將腦脊液中的Aβ轉運至外周。Carro等[6]經過深入的研究後發現IGF-1可以增加腦內甲狀腺素轉運素和白蛋白的含量，從而使Aβ從腦內轉運至外周達到清除Aβ的作用。
但一些實驗結果正好相反，Araki等采用人SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞實驗，發現IGF-1通過一種獨立的分泌酶機製促使Aβ的生成[1]。Cohen等[7]用小鼠實驗發現IGF-1信號降低可以促使Aβ由毒性較高的寡聚體結合成密度更大，相對分子質量更高，但毒性更低的多聚纖維，從而延長AD小鼠的壽命。由上可推測IGF-1對AD的影響機製可能存在著空間和時間的差異。
1.2 影響tau蛋白磷酸化
Hong等[8]通過實驗證實了GSK-3β參與了tau蛋白過度磷酸化，胰島素生長因子或胰島素信號係統激活PI3K/PKB信號途徑後，能夠使GSK-3β磷酸化，降低酶活性，反之，該信號係統受損則可能間接增強GSK-3β的活性作用，從而導致tau蛋白過度磷酸化。Schubert等[9]利用胰島素受體底物IRS-2基因敲出鼠研究報道IGF-1信號紊亂使磷酸化tau蛋白增加。Wang等通過Aβ25-35蛋白誘導損傷的PC12細胞建立tau蛋白過度磷酸化細胞模型，進行IGF-1幹預發現IGF-1能抑製Aβ25-35誘導的PC12細胞的凋亡和tau蛋白的磷酸化，這一作用機製是通過PI3K/Akt信號傳導途徑來實現的[10]。後Wang等[11]通過PC12細胞實驗研究發現，Aβ1-40主要通過激活GSK-3β使tau蛋白的磷酸化水平增高。IGF-1有抑製GSK-3β的活性，降低Aβ1-40所誘導的PC12細胞tau蛋白過度磷酸化的作用。可見IGF-1可以通過一係列的信號傳導途徑抑製tau蛋白的磷酸化。
2 IGF-1的其他作用研究進展
大量的研究也證實了IGF-1在其他方麵對AD同樣產生了不可忽視的影響。
2.1 IGF-1受體和底物的改變
IGF-1使廣泛分布全身的IGF-1受體磷酸化進而活化，激活胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）係列等一連串信號傳導發揮作用。因而IGF-1受體或底物的改變將使信號傳導障礙，不能發揮神經保護等作用，進而引起中樞神經係統的改變。曾有報道發現胰島素受體底物2缺陷小鼠中IGF-1信號傳導途徑被破壞，使腦tau蛋白磷酸化水平明顯增加[12]。但近年來，動物實驗研究發現IGF-1在內的胰島素樣信號減低會延長動物壽命，降低死亡率及延遲成熟期[13]，同年Freude等用基因突變小鼠雜交實驗發現胰島素生長因子1受體缺乏的小鼠能延長壽命，延遲澱粉樣蛋白的積累，這說明了受損的胰島素樣生長因子1信號傳導能降低死亡率和延遲澱粉樣蛋白的堆積[14]。提示IGF-1受體下調很可能是AD患者機體減輕澱粉樣物質堆積的負擔、延長生命的一種保護補償現象。最近Liu等[15]用不同濃度的Aβ處理體外培養的原代海馬神經細胞，實時定量PCR和Western印跡法檢測發現小劑量Aβ時細胞出現的異常IGF-1受體高表達，可能是代償性升高，甚至是一種脫敏現象，但目前尚無證實。由上可知，對於IGF-1受體及底物改變對AD的影響存在爭議，這還有待進一步明確。
2.2 調節凋亡相關因子
近年來，研究發現β澱粉樣蛋白對它周圍的突觸和神經元具有毒性作用，可破壞突觸膜，最終引起細胞死亡，這可能與β澱粉樣蛋白通過一係列信號傳遞激活凋亡因子與抑製抗凋亡因子有關。Lafay-Chebassier等在Aβ處理的神經母細胞瘤中發現Aβ可以激活p70S6K，使之磷酸化。磷酸化的p70S6K又激活Caspase-3，導致細胞的凋亡。而IGF-1可以抑製p70S6k的激活和Caspase-3的活化，保護神經細胞[16]。Liu等[17]用Aβ25-35誘導PC12細胞建立AD細胞模型發現Aβ25-35可以活化神經細胞內NF-κB、減少 Bcl-2的表達，發生細胞凋亡。IGF-1可以抑製NF-κB激活，增加 Bcl-2的表達發揮抗凋亡作用，最終達到保護神經細胞的目的。從而對IGF-1可能成為防止老年性癡呆症的藥物提供了初步的理論依據。