在牛頓以前，天文學是最顯赫的學科。但是為什麼行星一定按照一定規律圍繞太陽運行？天文學家無法圓滿解釋這個問題。萬有引力的發現說明，天上星體運動和地麵上物體運動都受到同樣的規律——力學規律的支配。早在牛頓發現萬有引力定律以前，已經有許多科學家嚴肅認真的考慮過這個惠更斯對擺的研究問題。比如開普勒就認識到：要維持行星沿橢圓軌道運動必定有一種力在起作用，他認為這種力類似磁力，就像磁石吸鐵一樣。1659年，惠更斯從研究擺的運動中發現，保持物體沿圓周軌道運動需要一種向心力。胡克等人認為是引力，並且試圖推到引力和距離的關係。1664年，胡克發現彗星靠近太陽時軌道彎曲是因為太陽引力作用的結果；1673年，惠更斯推導出向心力定律；1679年，胡克和哈雷從向心力定律和開普勒第三定律，推導出維持行星運動的萬有引力和距離的平方成反比。
牛頓自己回憶，1666年前後，他在老家居住的時候已經考慮過萬有引力的問題。最有名的一個說法是：在假期裏，牛頓常常在花園裏小坐片刻。有一次，像以往屢次發生的那樣，一個蘋果從樹上掉了下來……
一個蘋果的偶然落地，卻使人類科學經曆了一個曆史性的轉變，牛頓開始思索：究竟是什麼原因使一切物體都受到差不多總是朝向地心的吸引呢？終於，他發現了對人類具有劃時代意義的萬有引力。牛頓的偉大就在於他解決了胡克等人沒有能夠解決的數學論證問題。
1679年，胡克曾經寫信問牛頓，能不能根據向心力定律和引力同距離的平方成反比的定律，來證明行星沿橢圓軌道運動。牛頓沒有回答這個問題。1685年，哈雷登門拜訪牛頓時，牛頓已經發現了萬有引力定律：兩個物體之間有引力，引力和距離的平方成反比，和兩個物體質量的乘積成正比。當時已經有了地球半徑、日地距離等精確的數據可以供計算使用。牛頓向哈雷證明地球的引力是使月亮圍繞地球運動的向心力，也證明了在太陽引力作用下，行星運動符合開普勒運動三定律。
在哈雷的敦促和資助下，牛頓於1687年出版了偉大的著作《自然哲學之數學原理》。在這部書中，從力學的基本概念（質量、動量、慣性、力）和基本定律（運動三定律）出發，運用他所發明的微積分這一銳利的數學工具，不但從數學上論證了萬有引力定律，而且把經典力學確立為完整而嚴密的體係，把天體力學和地麵上的物體力學統一起來，實現了物理學史上第一次大的綜合。
牛頓的教學並不是很受人歡迎，他在講授新近發現的微積分時，學生都接受不了。但他解決疑難問題的能力卻遠遠超過了常人。還是學生時，牛頓就發現了一種計算無限量的方法。他用這個秘密的方法，算出了雙曲麵積到250位數。
牛頓很少注意生活的細枝末節，常常不修邊幅，不打領帶，襪帶不係好，馬褲也不係紐扣，就走進大學餐廳。有一次，他在向一位姑娘求婚時思想又開了小差，他腦海裏隻剩下了無窮量的二項式定理。他抓住姑娘的手指，錯誤地把它當成通煙鬥的通條，硬往煙鬥裏塞，痛得姑娘大叫，離他而去。牛頓也因此終生未娶。他馬虎拖遝，曾經鬧過許多的笑話。一次，他邊讀書，邊煮雞蛋，等他揭開鍋想吃雞蛋時，卻發現鍋裏是一隻懷表。還有一次，他請朋友吃飯，當飯菜準備好時，牛頓突然想到一個問題，便獨自進了內室，朋友等了他好久還是不見他出來，於是朋友就自己動手把那份雞全吃了，雞骨頭留在盤子裏，不告而別了。等牛頓想起，出來後，發現了盤子裏的骨頭，以為自己已經吃過了，便轉身又進了內室，繼續研究他的問題。
隨著科學聲譽的提高，牛頓的政治地位也得到了提升。1689年，他當選為國會中的大學代表。作為國會議員，牛頓逐漸開始疏遠給他帶來巨大成就的科學。他不時表示出對以他為代表的領域的厭惡。同時，他的大量的時間花費在了和同時代的著名科學家如胡克、萊布尼茲等進行科學優先權的爭論上。
牛頓的晚年生活很闊綽，1705年他被安妮女王封為貴族。此時的牛頓非常富有，被普遍認為是生存著的最偉大的科學家。他擔任英國皇家學會會長，在他任職的24年裏，他以鐵拳統治著學會。沒有他的同意，任何人都不能被選舉。
牛頓晚年對神學產生了濃厚的興趣，他否定哲學的指導作用，虔誠地相信上帝，埋頭於寫以神學為題材的著作。當他遇到難以解釋的天體運動時，竟提出了“神的第一推動力”的謬論。他說：“上帝統治萬物，我們是他的仆人而敬畏他、崇拜他。”
1727年3月20日，偉大艾薩克·牛頓逝世。同其他很多傑出的英國人一樣，他被埋葬在了威斯敏斯特教堂。他的墓碑上鐫刻著：“讓人們歡呼這樣一位多麼偉大的人類榮耀曾經在世界上存在。”