諾和銳短期強化治療肝功能失代償期肝源性糖尿病的臨床療效及安全性
藥物與臨床
作者：楊夢華 汪才俠 餘彩霞
[摘要] 目的 探討諾和銳（門冬胰島素注射液）短期強化治療肝功能失代償期肝源性糖尿病的臨床療效及安全性。方法 進行為期2周的隨機、開放性比較研究。將100例患者隨機分為治療組和對照組各50例。兩組均采用內科常規治療，對照組給予諾和靈30R每日早、晚餐前皮下注射方案，治療組給予諾和銳每日早、中、晚餐前三次皮下注射強化方案。測定短期強化治療前後兩組患者空腹血糖（FBG）、餐後2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素（Ins）、C肽（C-P）、低血糖事件及肝功能指標（ALT、ALB及TBIL），並計算β細胞功能（HOMA-β）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR），同時比較兩組治療前後各指標的變化。 結果 兩組治療後FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR及肝功能指標均較治療前降低（P
[關鍵詞] 諾和銳；肝功能失代償；肝源性糖尿病
[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）11-0115-04
[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of short-term intensive insulin aspart injection （Novorapid） therapy hepatogenic diabetes with liver decompensation patients. Mothods A two weeks randomized，open-label， confrolled trial comparing _disibledevent=顯效率+有效率。
1.6 統計學分析
所有統計采用SPSS14.0軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P
2 結果
2.1 兩組治療效果比較
治療組顯效26例，有效21例，無效3例，總有效率94.0%；對照組顯效20例，有效21例，無效9例，總有效率82.0%。治療組總有效率明顯優於對照組，兩組比較差異有統計學意義（P
2.2 兩組臨床資料及生化指標比較
兩組治療後ALT、TBIL、ALB、FBG及2hPG均較治療前明顯改善（P
2.3 兩組治療前後HbA1c、HOMA-β及HOMA-IR比較
兩組治療後HbA1c較治療前下降，HOMA-β水平較治療前升高，但治療前後比較差異無統計學意義（P>0.05），HOMA-IR較治療前明顯下降，治療前後比較差異有統計學意義（P
0.05）。 2.4 低血糖事件 治療組發生低血糖5例（8例次）占16%，對照組發生低血糖10例（14例次）占28%，兩組比較差異有統計學意義（P 3 討論 肝源性糖尿病（hepatogenic diabetes）是與各種肝病相關的血糖代謝異常，特別是當慢性肝病發展到肝硬化階段，約20%～60%並發肝源性糖尿病，血糖的異常增加了慢性肝病合並感染、進展性肝纖維化等並發症的危險[7]。肝源性糖尿病的發病機製尚未完全闡明，普遍認為胰島素抵抗可能是最主要的原因[8]。有研究發現，肝源性糖尿病患者餐後2hPG及胰島素抵抗指數（insulin resistence index，HOMA-IR）顯著高於其它的2型糖尿病患者[9]。慢性肝病時肝細胞數目減少，肝細胞功能減退，對胰島素滅活減少，同時因門-腔靜脈分流而部分胰島素繞過肝髒直接進入體循環，導致高胰島素血症[10]。胰島素水平的增高引起肝、脂肪和肌肉細胞等外周組織胰島素受體數目減少，同時血漿胰高血糖素、生長激素及糖皮質激素等生糖激素的肝髒滅活下降，從而造成胰島素抵抗，胰島素β細胞不能相應增加足夠的胰島素分泌，胰島素分泌相對缺乏，在肝源性糖尿病發病早期出現糖耐量減低[11]。長期的胰島β細胞代償性分泌增加，導致胰島β細胞功能衰竭，胰島素分泌絕對不足，最終形成肝源性糖尿病。肝功能失代償時，肝內葡萄糖激酶、糖原合成酶活動失常，影響葡萄糖的利用和轉化，和（或）肝炎病毒及其免疫複合物通過免疫介導損傷了胰島β細胞，也是造成肝源性糖尿病的可能發病機製[12，13]。特別是病程發展到肝硬化階段，絕大多數肝源性糖尿病患者β細胞損害是不可逆轉的[14]，提示患者預後不良，部分患者有待肝移植後肝源性糖尿病可能會好轉，因此此時胰島素替代治療是最佳的治療方案。本研究采用兩種不同規格的胰島素替代治療肝源性糖尿病，均取得了明顯療效，肝功能指標及胰島素抵抗指數也得到了明顯改善，與治療前及組間比較差異有統計學意義；雖然糖化血紅蛋白（HbA1c）有所降低，胰島β細胞功能（HOMA-β）有所改善，但由於是短期治療，差異無統計學意義。 肝源性糖尿病的糖代謝異常使已受損的肝細胞能量代謝進一步受損，脂肪細胞的脂解作用增強，葡萄糖異生作用加強，遊離脂肪酸增加，導致脂肪性肝炎的發生。這種脂毒性進一步加劇了肝纖維化的發生，不利於肝功能的恢複，而且增加了終末期肝病的死亡率[14，15]。失代償期肝源性糖尿病的肝酶常大於正常兩倍以上，多數口服降糖藥是禁忌的，如磺脲類降糖藥加速胰島β細胞功能的衰竭，雙胍類易發生乳酸性酸中毒，α-葡萄糖苷酶抑製劑易引起腹脹、腹瀉等消化道不良反應。因此，失代償期肝源性糖尿病治療上應盡早使用胰島素，但患者由於肝糖原儲備障礙，血糖波動大，不易掌握胰島素用量，因此應盡量選用短效胰島素，劑量由小到大，並注意監測血糖的變化，以調整胰島素用量，以免發生低血糖事件。對易發生低血糖事件的患者，應短期降低血糖達標目標值，防止低血糖事件對肝髒的進一步損害。諾和銳（門冬胰島素注射液）是將人胰島素分子B鏈第28位的脯氨酸用門冬氨酸取代，使門冬胰島素以單體和二聚體的混合物存在，類似於胰島β細胞中胰島素前體，故皮下注射可迅速解離並迅速發揮作用[16，17]，達峰時間的個體內變異性顯著減少；皮下注射後，10～15 min內起效，最大作用時間為注射後1～3 h，作用持續時間為3～5 h。胰島素具有促進蛋白質合成，抑製蛋白質分解作用，與胰高血糖素合用可促進肝細胞再生，因此可應用於重症肝病的治療。肝源性糖尿病多發生於肝功能失代償期，以空腹血糖正常或偏高、餐後血糖明顯升高為特征的糖代謝異常[18]。本研究顯示，與諾和靈30R相比，采用諾和銳短期強化胰島素治療方案，降糖起效快，達峰更高，更好地控製餐後血糖，低血糖發生少，兩組比較差異有統計學意義。 綜上所述，采用諾和銳短期強化治療失代償期肝源性糖尿病，能更好地控製餐後血糖、減輕胰島素抵抗指數、改善肝功能指標和較少的低血糖事件，是值得臨床推廣應用的方案之一。由於本研究所選患者均為住院患者，觀察時間短，有待長期隨訪觀察這兩種胰島素治療方案的遠期療效和安全性。 [參考文獻] [1] Shetty A，Wilson S，Kuo P，et al. Liver transplantation improves cirrhosis associated impaired oral glucose tolerance[J].Transplantation，2000，69（11）：2451-2454. [2] Berzigotti A，Abraldes JG. Impact of obesity and insulin-resistance on cirrhosis and portal hypertension[J]. Gastroenterol Hepatol，2013，36： 527-533. [3] Garcia-Compean D，Jaquez-Qaintanu JO，Maldonado-Garza H. Hepatogenous diabetes.Current views of an ancient problem[J]. Ann Hepatol，2009，8（1）：13-20. [4] 賀軍，張玉香，張金用. 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病分會.病毒性肝炎防治方案[J]. 中華肝髒病雜誌，2000，8（6）：326. [5] 中華醫學會糖尿病病學分會. 2010年版中國2型糖尿病防治指南[J]. 中國糖尿病雜誌 ，2012，20： S1-S37. [6] 張霞，沈鼎明. 肝源性糖尿病的