世宗即位兩個月後，冊立陳氏為皇後，並奉上兩宮尊號，稱慈壽皇太後為昭聖慈壽皇太後，武宗皇後為莊肅皇後，皇太後邵氏為壽安皇太後，興獻皇後為興國太後。春意盎然，桃花爍爍，幸好兩宮合德，後室太平。偏偏老天不願意成人之美，壽安皇太後邵氏忽然生起病來，醫藥無效，沒過多久便駕崩了。這位邵太後本來是憲宗的貴妃，是興獻王的母親。世宗繼承大位之後，邵氏已經年邁，並且雙目失明，聽說自己的孫子做了皇帝，把世宗從頭到腳摸了個遍，高興得嘴都合不攏。後來邵氏得病歸天，世宗想把她葬在茂陵，也就是憲宗皇帝的陵墓。禮官不敢反駁，楊廷和等人上疏的時候，也隻是說：“祖陵不應該屢屢挖開，以免驚動神靈。”世宗不同意，仍然堅持合葬，隻是另外在奉慈殿祭祀罷了。禮部尚書毛澄認為大禮不合體統，憂憤成疾，上疏辭官。辭呈遞上去五六次，都沒有被批準。後來因為病得厲害，又再次申請，世宗這才準許他回鄉。毛澄匆匆上路，舟到興濟的時候，就與世長辭了。毛澄在任的時候，曾因世宗不遵循禮節奮然說道：“老臣雖然老眼昏花，但也不同意摒棄古禮。否則隻有辭官這一條辦法，也就眼不見，心不煩了。”世宗非常器重毛澄，盡管他再三觸怒天顏，依然對他恩寵有加。世宗聽說毛澄病死在路上，心裏非常惋惜，追封他為少傅，賜諡號文簡。
世宗改元以後，甘肅、河南、山東幾省時不時有亂警傳來。甘肅總兵官李隆因為與巡撫許銘不和，就唆使部下殺死許銘，然後起兵作亂。世宗起用陳九疇為僉都禦史，巡撫甘肅，誅殺李隆以及幾名叛黨，才算平定下來。河南、山東的亂事是由青州盜匪王堂等人挑起的，他們在東昌、兗州、濟南一帶燒殺搶掠，還殺死指揮楊浩。世宗限山東官吏馬上蕩平，官吏們擔心遭到嚴懲，於是分道驅逐賊匪，賊兵不能屯聚，流竄到河南。後來，提督軍務右都禦史俞諫調集山東、河南的官兵，悉力圍剿，才算把流寇一律掃除。
嘉靖二年夏季，西北大旱。秋天的時候南方又發了大水，世宗不免擔憂。太監崔文說修道可以避禍，世宗就召見方士邵元節等人，並在宮中設立祭壇。香花燈燭，時時降召真仙；鑼鈸幢幡，處處宣揚法號。世宗還挑了二十多名年輕的太監，讓他們改穿道裝，學習誦經懺悔，在乾清宮、坤寧宮、西天廠、西番廠、漢經廠、五花宮、西暖閣依次建立祭壇，幾乎將那紫禁宮變成修煉的道館。大學士楊廷和代表內閣大臣，吏部尚書喬宇代表各部大臣，請世宗遠離僧道，停止齋祭。給事中劉最又參劾崔文引進旁門左道，請求重罰。世宗不但不聽，反而將劉最貶為廣德州判官，作為懲一儆百的典型。楊廷和、喬宇等人隻好睜一隻眼，閉一隻眼，任他祭祀。
劉最被貶出京後，崔文還覺得不痛快，就唆使私黨芮景賢誣陷他，說劉最在途中仍然用給事中的舊官銜，擅自乘坐大船，苛刻對待役夫。皇帝頓時大怒，馬上派人將劉最逮回京師，拘押在獄中，接著革職充戍。給事中鄭一鵬目睹時弊，一心想著救國，便一再上疏，請世宗停止齋祭，放歸方士。世宗看完奏折後，才答應暫時停止齋祭。
沒過多久，世宗又頒出內旨，命太監提督蘇杭織造。楊廷和認為監織一職已經罷免，現在再次實行，純屬弊政，當即封還了聖旨，直言勸阻。世宗很不高興。
世宗即位之後，楊廷和認為世宗英明果斷，雖然年輕氣盛，但還算有所作為，自信可以輔佐太平，所以軍國重事盡量與世宗爭辯，曾經先後封還禦批四次。世宗雖然表示出寬容，但心中已經不滿。加上內侍從中挑撥，說楊廷和專橫跋扈，不守人臣之禮，最終難免成為國害，說得世宗不能不信。這次諫阻織造的事情發生後，世宗大怒，楊廷和接連上疏辭官。就在君臣相持不下的時候，南京刑部主事桂萼忽然遙上奏章，請世宗改稱孝宗為皇伯父，改稱興獻帝為皇父，稱興國太後為聖母。為了這一奏折，再次惹出一場爭執，幾乎興起大獄來。