熊文燦收降張獻忠、羅汝才兩賊之後，其他的賊匪都落荒而逃，湖廣、河南一帶稍稍平靜。熊文燦於是上疏吹噓了一番，懷宗加以厚賞。後來洪承疇被調走，孫傳庭無辜下獄，張獻忠又開始圖謀不軌，一再向朝廷索要糧餉。穀城知縣阮之鈿屢次稟報熊文燦，讓他早作預防，熊文燦卻毫不理會。後來，張獻忠殺死阮之鈿，再次叛亂。羅汝才聽說張獻忠已經動手，自然起來響應，與張獻忠一起攻陷房縣，殺死知縣郝景春。左良玉率兵追剿，途中遇到埋伏，喪失士兵一萬多人，副將羅岱陣亡。楊嗣昌聽到消息後大驚失色，急忙麵奏懷宗，表示願意親自出兵討賊。懷宗削去熊文燦的官，降了左良玉的職，命楊嗣昌接替熊文燦上任，賜了上方寶劍，以及督師輔臣的銀印。臨行前，懷宗親自為他餞行。楊嗣昌拜謝而出，直奔襄陽。熊文燦正在和楊嗣昌辦交接手續，錦衣衛忽然趕來，把他押解到京師，沒過多久便被斬首棄市。
楊嗣昌把諸位將領召集起來，誓師剿賊。左良玉、陳洪範等人先後趕來。左良玉英姿勃勃，口若懸河，大受楊嗣昌的賞識。楊嗣昌立即上奏說左良玉有大將之才，請破格任用，應升為平賊將軍。聖旨準奏。左良玉揣著將軍大印，帶著諸將來到枸平關，與張獻忠相遇，幾路兵馬出師合擊。張獻忠戰敗，逃到蜀界，左良玉又從後麵追殺。正在驅軍大進的時候，忽然接到楊嗣昌的檄文，讓他立即在興平駐兵，另派賀人龍、李國安等人去追賊匪。左良玉憤憤地說：“我正要以此建功立業，剿滅賊匪，他卻阻止我前進，這是什麼意思？”說完，把檄文扔到地上，仍然下令進兵，一直抵達太平縣境內的瑪瑙山。瑪瑙山地勢險峻。左良玉正準備據險紮營，猛然間聽到山上有鼓噪的聲音。仰頭望去，隻見賊人已經占據了山巔，乘機高呼。左良玉吩咐士兵不要輕舉妄動，自己從容下馬。前後左右看了一番，將兵馬分為三隊，從三麵登山，下令道：“聽到鼓聲才可以進攻。”各位將領踴躍聽令，等了很久，卻都沒聽到鼓聲。眾將士都感到詫異。遠遠望見山上的賊兵有的坐著，有的站著，陣勢錯亂，眾將士不禁交頭接耳地議論起來，都說此時不上山進攻，還等什麼時候。偏偏中軍的帳下，仍然沒有一點響動，眾將士不免焦躁起來。轉眼間，天色已晚，忽聞鼓聲大起，官兵隨即三麵齊登，直上山頂。張獻忠正準備趁夜下山，不防左良玉已先行上來，且分兵三路，堵不勝堵，頓時手忙腳亂。官兵衝入敵陣，所向披靡。張獻忠料定難以支撐，策馬先逃。賊眾見張獻忠逃走，都逃命要緊，頓時敗下陣來。當時天昏地暗，賊匪不是掉到山崖下麵，就是被官兵殺死。賊黨掃地王曹威、白馬鄧天王等十六人來不及逃命，相繼戰死。張獻忠逃到山後，回頭看看，隻有幾百殘兵還跟著自己，連妻妾也不知哪裏去了。這時候也沒時間找她們，張獻忠隻顧急急忙忙逃到興歸的山裏麵去了。羅汝才剛從小路出來，準備侵犯夔州，迎頭遇上石柱女官秦良玉。智曹操碰著勇貂蟬，一時間沒有勝算。羅汝才的大旗被秦良玉奪去，手下的勇悍賊目被她砍死六人，羅汝才隻好無可奈何地逃入大寧。
楊嗣昌聽說兩路賊匪都敗下陣來，急忙命令左良玉和賀人龍將其趕盡殺絕。哪知左良玉不肯深入，賀人龍也一再逗留。原來瑪瑙山還沒有開戰之前，楊嗣昌認為左良玉違令進兵，就準備奪取左良玉的封印，交給賀人龍掌管。為此，楊嗣昌曾經與賀人龍麵談，讓他盡力殺敵。瑪瑙山捷報傳來之後，楊嗣昌左右為難，不得已隻好委婉地轉告賀人龍，讓他靜待後命。左良玉雖然沒有被奪走大印，知道這個消息後，心裏怏怏不快。賀人龍也是一肚子委屈。於是你推我諉，把剿滅賊寇的事擱在一邊。張獻忠派人到左良玉的大營遊說：“隻有張獻忠在，您才會被朝廷重用，否則您就不能幸免了。”左良玉認為這話有道理，於是樂得袖手旁觀，按兵不動。張獻忠趁機收拾殘兵敗將，西走白羊山，與羅汝才會合，接著再出渡江，攻陷大昌、開縣，沿途燒殺搶掠。
楊嗣昌聽說賊兵再次聚集，便親自趕往蜀地，在重慶駐兵。監軍評事萬元吉對楊嗣昌說：“左良玉、賀人龍兩軍都靠不住。賊兵要是向東逃去，必定成為大患。我們應該從小路出兵，截斷他們的去路，這才是萬全之策。”楊嗣昌不肯答應，隻是一再命令左、賀兩軍圍堵賊兵，不要讓賊兵逃走。賀人龍在開縣屯兵，找了個糧食不夠吃的借口，帶兵西去。左良玉拖拖拉拉了很久才率兵趕來。楊嗣昌準備水陸並進，追擊張獻忠，下令軍中：“羅汝才如果投降，立即免罪封官。張獻忠罪無可恕，誰能獻上張獻忠的首級，立即賞賜一萬兩白銀，並加官晉爵。”軍令下達之後，過了一天，那轅門裏麵四處張著揭帖，上麵竟寫著：“能斬督師楊嗣昌者，賞銀三錢。”楊嗣昌看到後，非常驚愕，還以為左右都是賊兵，慌忙下令進兵。自己統領水師趕赴雲陽，令諸將從陸地上追擊賊兵。總兵猛如虎、參將劉士傑奮勇前驅，與張獻忠相遇。劉士傑率先突陣，賊眾大敗。張獻忠逃到山裏，從高處俯瞰下去，見猛如虎一隊隻有前鋒沒有後應，於是想了一計。他命部下繞到山穀裏，抄襲官兵的後背；自己帶兵從高處馳下，夾擊官軍。劉士傑與遊擊郭開先後戰死，隻有猛如虎突圍而出，物資、軍符全部丟失。左良玉的兵馬本來就在後麵，不但不肯支援，反而聞風逃走。張獻忠順利進入湖北，途中還虜走了楊嗣昌的使臣。由襄陽返回四川的時候，張獻忠從使臣口中得知襄陽空虛，便將使臣殺死，取得軍符後，密令二十八名騎兵，改換成官兵的衣著服飾。張獻忠讓他們手持軍符進入襄陽城，潛伏下來，作為內應。