蓋茨對電腦軟件太著迷了，幾乎整晚都呆在那裏，就像他在小學時就立誌要搞出新名堂一樣地執著，每個晚上，他都要在CCC公司的記錄本上寫滿了他和夥伴們發現的一個電腦臭蟲。通過這一段時間的抓臭蟲，蓋茨使自己在電腦硬件和軟件方麵學到了許多書本上和學校裏學不到的知識和技能，為日後的研究開發，打下了精深的功底。
1970年，當蓋茨15歲時，他的電腦才能已遠近聞名了。一家名叫信息科學的公司找到蓋茨，希望用提供使用PDP-10的電腦時間來交換蓋茨和他的同學保羅的軟件技術。因為按美國法律規定，不能給未成年人支付工資，所以該公司決定，以價值一萬美元的電腦時間作為酬勞，要求他們為公司設計工資管理軟件。這樣就使他倆獲得了足夠使用一學年的電腦時間，他們不禁高興萬分。1971年，湖濱中學又讓蓋茨幫學校設計一套排課用的電腦軟件。當時的排課表全靠人工，由於學生人數多，課程又複雜多樣，人排課常常分配不均，造成某些課程學生過度擁擠的現象。蓋茨圓滿地完成了這個艱巨的任務，又使他延長了使用電腦的寶貴時間。
1973年，美國國防項目承包商TRW公司要開發一套用於管理水庫的電腦監督控製係統，可是老是消滅不了各種電腦臭蟲，進度緩慢，眼看要遭到違約處罰了。在這緊急關頭，TRW公司得知蓋茨和保羅兩個小電腦天才的事情後，便向他倆求援，兩個男孩高興地答應了。這是一件很專業化又很艱難的工作，而且按規定，中學生隻能拿工讀生的低工資。但是蓋茨並不計較，他主要目的是通過這種工作來提高和鍛煉自己的軟件設計能力。湖濱中學也很開明，允許高年級學生在完成規定課程後去企業實習和工作。由於蓋茨和保羅的加入，終於使TRW公司按時完成了項目，免受巨額罰款。而蓋茨和保羅則得到了該公司一位電腦專家的具體指導，使兩人的軟件技巧得到了提高。
青年蓋茨在1970年代早期，蓋茨寫了一封著名的《致愛好者的公開信》，震驚了計算機界。蓋茨宣稱計算機軟件將會是一個巨大的商業市場，計算機愛好者們不應該在不獲得原作者同意的情況下隨意複製電腦程序。當時的計算機界受到黑客文化影響，認為創意與知識應該被共享。蓋茨隨後離開校園，一手創辦了世界上最成功的企業之一——微軟公司，並逐漸將軟件產業化。
1975年，年僅19歲的蓋茨預言：“我們意識到軟件時代到來了，並且對於芯片的長期潛能我們有足夠的洞察力，這意味著什麼？我現在不去抓住機會反而去完成我的哈佛學業，軟件工業絕對不會原地踏步等著我。”
但是蓋茨的商業手法往往招至非議，其中之一就是MS-DOS的來源。在1970年代末，IBM正在計劃進入個人電腦市場，並在1981年正式推出了IBM個人電腦（PC）。IBM需要為自己的產品尋找合適的基於英特爾x86係列處理器的操作係統。IBM在與另一家公司簡短談判後找到了微軟。而微軟則又在未告之自己正在與IBM談判的情況下找到了西雅圖電腦公司，據說是5萬美元的價格向該公司購買他們所開發的操作係統（微軟的支持者稱，當時微軟與IBM有協議，規定微軟不得向外界透露談判事宜）。微軟之後再授權IBM使用該操作係統（已經更名為PC-DOS）。微軟還與其他電腦生產商談判，將經過更改後的MS-DOS係統安裝到每一台新電腦上。事後西雅圖電腦控告微軟在未告之事實的情況下以極低的價格購買該公司的產品，但是雙方最終達成庭外和解。蓋茨的聲譽因1990年代末美國政府一係列控告微軟壟斷的案件而再度受損。
1980年代中期蓋茨對光盤作為數據儲存媒介的前景感到樂觀，因此積極推廣CD-ROM。但就在去年，他宣布DVD將被淘汰。
當1983年，蘋果的在其新產品Lisa時，將鼠標應用到用戶界麵上，這是個人計算機業的一場革命。蓋茨立即意識到友好的圖形界麵的重要性。
1990年，微軟推出30。
1995年，微軟推出了Windows95操作係統，這是一款真正意義上劃時代軟件。讓用戶擺脫了煩瑣枯燥的DOS命令，從而使個人計算機變的極其簡單易用。
1995年出版的《TheRoadAhead》（《未來之路》），曾經連續七周名列《紐約時報》暢銷書排行榜的榜首。書中的一些預言已經成為現實。
蓋茨也被指控商業行為不檢點。蓋茨多次被控告在他的領導下，微軟公司的很多商業行為違反了美國的法律（反壟斷法）。並受到諸多訴訟，麵臨著被拆分的危險。頗為有趣的是，在20世紀末，兩個比爾（比爾·克林頓和比爾·蓋茨）幾乎同時遇到了官司與麻煩。
1998年，微軟推出了Windows98，受到廣泛的歡迎，微軟鞏固了計算機軟件業的霸主地位。