孫權不久親臨江陵，關羽舊屬荊州將吏悉皆歸附。建安二十四年，219年十一月，劉備所置宜都（今湖北宜都）太守樊友棄郡而竄，諸城長吏及蠻夷君長皆投降了陸遜。孫權以陸遜領宜都太守，為右護軍、鎮西將軍，屯於夷陵（今湖北宜昌東南），守長江之西陵峽口（今湖北宜昌），據險西拒劉備、東扼關羽。呂蒙領南郡太守。關羽見荊州分崩離析，頓覺孤窮，遂西走麥城（今湖北當陽縣東南）。孫、劉同盟已絕，麋芳、士仁又降，長城自毀，關羽則已走投無路。
孫權派人誘降關羽，關羽假意答應投降，立幡旗於城上，乘機逃走，待突出麥城時，關羽僅有十餘騎相從，其他人都已投降或戰死。孫權即令偏將軍朱然和潘璋率兵截擊，斷其退路。十二月，潘漳部下司馬馬忠在臨沮之章鄉（今湖北當陽縣東北），將關羽擒獲，同時被俘的還有關羽之子關平及其都督趙累等。（《三國誌·吳書·吳主傳》及《潘璋傳》）
孫權在俘獲關羽後，有意留他一條命，以便與劉備、曹操為敵。手下人以前車之鑒勸說孫權：“狼子不可養，後必為害。曹公當年不除之，自取大患，及議徙都。今豈可留他活命。”於是，關羽被斬首。孫權遂得全據荊州。
孫權將關羽的首級送給了曹操，建安二十五年（220年）正月，曹操得知了關羽被殺的消息。孫權迫於各種壓力，在荊州按諸侯的禮儀規格安葬了關羽的屍骸，而關羽的首級則埋葬在曹魏勢力所在的河南洛陽市郊。現今在湖北當陽和河南洛陽存有兩處關羽的陵墓，前處有身無頭，後處則有頭無身，這種葬儀在曆史上眾多的名人當中，恐怕也是極為罕見的。
關羽被斬後不久，孫權大將呂蒙也因積勞成疾，病發而死；關羽首級被傳至洛陽的當月，即建安二十五年（220年）正月，英名一世、叱吒風雲的曹操，也在庚子這天死於洛陽。關羽生前不願與之同列的老將黃忠，也在這年去世。
關羽之戰，使徐晃甚得清譽，曹操評價說：“賊（此指關羽）圍塹鹿角十重，將軍致戰全勝，遂陷賊圍，多斬首虜。吾用兵三十餘年，及所聞古之善用兵者，未有長驅徑入敵圍者也。且樊、襄陽之在圍，過於宮（今山東莒縣）、即墨（今山東即墨），將軍之功，逾孫武、穰苴。”徐晃班師之際，曹操出營7裏相迎，並置酒高會，甚是風光。
呂蒙在克定荊州，打敗關羽後，因疾病複發，被孫權迎入公安的行轅內殿，為治療其疾病想千法，設百計，並招募屬內名醫以求治愈呂蒙之疾。呂蒙病死，孫權更是哀痛不已。
關羽死後，曹丕稱帝代漢，建立魏國。次年（章武元年，211年）四月，劉備也於成都稱帝、建立蜀漢。劉備對關羽之死，極感痛悲。關羽死後，劉備在荊州地區的勢力被驅逐，這更加重了他內心的傷痛。為了替關羽報仇，更為了奪取荊州，劉備決定征討孫權。出征前，趙雲勸阻劉備說：“國賊是曹操，不是孫權，若先滅魏，孫吳自服，曹操雖死，其子曹丕篡漢，當因眾心，早圖關中，居河、渭上流以討凶逆，必得關東義士之助。不應棄置曹魏而與孫吳交戰，兵勢一交，就欲罷不能了。”但劉備根本聽不進去。益州從事祭酒秦宓也極力勸諫，“陳天時必無其利”，卻被劉備幽閉獄中。治中從事黃權也指出“吳人悍戰，又水軍順流，進易退難”等東征的種種不利因素（《三國誌·蜀書·黃權傳》），劉備也是不從。尤其應該一提的是，接任呂蒙領南郡太守的綏南將軍諸葛瑾，以對手的身份從公安給劉備呈來一封信箋：
“奄聞旗鼓來至白帝，或恐議臣以吳王（指孫權）侵取此州，危害關羽，怨深禍大，不宜答和，此用心於小，未留意於大者也。試為陛下論其輕重，及其大小。陛下若抑威損忿，蹔省瑾言者，計可立決，不複谘之於群後也。陛下以關羽之親何如先帝？荊州大小孰與海內？俱應仇疾，誰當先後？若審此數，易於反掌。”
諸葛瑾之立意仍在於從孫、劉與曹魏三方利益關係來勸阻劉備東攻。劉備一意孤行，遂於章武元年（221年）七月親自率軍出征。他出兵之後，因步步為營，被陸遜找到破綻，在夷陵與之相持，章武二年（222年）六月待劉備大軍疲憊之時，陸遜在猇亭（今湖北宣都北長江北岸）以火攻破其連營四十餘座，劉備隻得退至白帝城，其舟船器械，水步軍資，一時略盡，屍骸漂流，塞江而下。麵對慘敗之狀，劉備曾忿慚地長歎：“吾乃為（陸）遜所折辱，豈非天邪！”