他甚至假托天父下凡，還要杖責洪秀全，至此楊秀清與洪秀全之間的矛盾已經公開化了。
1856年8月的一天，東王府內突然鼓樂齊鳴，號炮連天。天王府中的洪秀全聽說上帝又借東王之體下凡了，就匆匆趕到東王府中拜見天父。楊秀清高高在上，以天父的口氣責問洪秀全：“你和東王都是我的兒子，東王功勞大，稱九千歲合適嗎？”洪秀全隻得答：“該稱萬歲，但加封應選個好日子，等東王誕辰那日，就行加封典禮。”楊秀清見目的達到，便說：“我回天也。”又變成了東王。
洪秀全雖然表麵上答應了，但心裏十分不滿，回到天王府後，對楊秀清逼封萬歲的事越想越氣，就立即發密詔，召在前線的韋昌輝回南京，誅殺楊秀清。
韋昌輝對楊秀清懷有個人恩怨，早就盤算著要除掉他，好奪取最高領導權，但表麵上卻裝出恭敬馴服、唯命是從的樣子。得到天王密詔，韋昌輝十分高興，立即率領心腹部將3000人，連夜趕回天京，迅速包圍東王府。9月2日，韋昌輝帶兵殺進東王府，一劍將東王刺死。韋昌輝殺興大起，將楊秀清全家和東王府侍從全部殺死。並連日關閉天京城門，以搜查“東黨”為名，洗劫天京。
韋昌輝大肆搜殺東王黨羽、部眾，兩個月總共殺害了太平天國重要領導及骨幹分子兩萬多人，給太平天國的事業造成了嚴重的損失。
還在武昌的翼王石達開，聽說韋昌輝在天京製造驚人的屠殺事件後，顧不得前線戰事緊張，晝夜趕回天京，當麵斥責韋昌輝殺人太多。韋昌輝惱羞成怒，殺機又起，陰謀加害石達開。石達開得到消息，連夜逃走。但是，石達開的家屬卻未能幸免於難，被韋昌輝一個不留地殺死在屠刀之下。
韋昌輝的血腥屠殺，終於使天京廣大太平軍將士忍無可忍。洪秀全在天京全體軍民的配合下，經過兩天激戰殺死了韋昌輝及其心腹200多人，平息了這場史稱“楊韋事件”的內亂。
內亂平息後，洪秀全立刻讓人將韋昌輝的首級送到石達開的軍營，請他回京，石達開這時雖然隻有26歲，卻極有才幹，深得人心。天朝文武向天王請求讓石達開主持朝政。洪秀全對石達開懷有戒心，看到滿朝文武擁戴石達開，心情十分不悅，不敢把大權全部交給石達開，又封了自己的兩個哥哥洪仁發、洪仁達為安王、福王，名義上輔佐朝政，實際上監視和挾製石達開。安、福二王無才無德，又妒賢嫉能，處處挾製石達開，石達開一氣之下，於1857年5月，率部下10萬餘人脫離洪秀全，開始單獨行動。
石達開離開天京後，轉戰南北，沒有固定的根據地。1862年他率軍進入四川，在大渡河遭到清軍圍剿，全軍覆沒，他被押解到成都，拒不投降，被淩遲處死。
天京變亂後，太平天國在軍事上全線退卻，內部政權癱瘓，政治上呈現混亂狀態，天國出現“軍中無將”的局麵。
洪秀全提拔年青的將領李秀成、陳玉成掌管軍隊，任命族弟洪仁軒總理政事。
但是，敵眾我寡的形勢越來越明顯，在中外反動勢力的聯合絞殺下，太平軍不可避免地走向了失敗，清軍已經包圍了天京。天京隻是孤城一座，危在旦夕。李秀成勸天王逃離天京，另謀生路，以後想辦法東山再起。但洪秀全拒不聽勸。
此時，天京城裏已嚴重缺糧，開始吃樹葉、草根了。1864年6月3日，太平天國革命領袖，天王洪秀全不幸逝世，享年52歲。其子洪天貴繼位，年僅16歲。
天京軍民意誌堅定，繼續與敵人晝夜鏖戰，打退了清兵一次又一次的進攻。7月19日午後，敵人炸塌太平門城牆，蜂擁入城。守在城上的太平軍臨危不懼，與衝入的敵人展開肉搏戰，直到流盡最後一滴血，沒有一個投降的。最後被圍的戰士都壯烈殉國，用鮮血寫下了太平天國史上最悲壯的一頁。到黃昏，天京終於陷落，湘軍大肆搶劫、燒殺，大火三天三夜不熄。
天京的陷落，革命主要領導人的犧牲，標誌著轉戰14個省堅持18年之久的太平天國起義至此以失敗告終，但英雄們的業績將永放光芒。