光緒二十五年，年已76歲高齡的李鴻章，奉命到山東勘查山東黃河工程。他盡力查訪，陳述了不少有效的主張，但最後由於清廷無法實施而告終。同年年底李鴻章得任兩廣總督之職再次出山，在兩廣總督任上，他接到慈禧“剿殺康黨”的旨令。他最後由於奉旨而行，逮捕了一些保皇會成員，也對孫中山的革命黨人起義進行過鎮壓，然而在可能的情況下，他還是盡力保康有為祖墳，常與康有為、梁啟超等人書信聯係，並與孫中山的革命黨也頻繁接觸。這些行為，表明他既不願割掉賴以榮升的清王朝的臍帶，又對變革自強存有希望。
光緒二十六年，聲勢浩大的義和團運動爆發。英、法、俄、日、美、德、意、奧八個帝國主義國家集結起數萬人的八國聯軍，挑起了侵華戰爭。在清政府內部，展開了對義和團“剿”與“撫”，對八國聯軍“和”與“戰”的爭論。最後慈禧一派占據上風，他們主張利用義和團去打洋人，以求其兩敗俱傷。六月二十一日，清政府向聯軍宣戰。正當朝廷“和”、“戰”、“剿”、“撫”兩派爭論不休之時，兩江總督劉坤一、湖廣總督張之洞，和各國駐上海領事會商，炮製了一個《東南互保章程》，李鴻章雖未直接參加“東南互保”，但他是支持這個章程的。李鴻章一貫主張鎮壓人民革命，並靠鎮壓人民起家，這次也不例外。在洋務和外交活動中他從崇洋發展到懼洋，因此十分害怕八國的聯合進攻，他對“東南互保”是積極支持的。
同年七月，慈禧太後見形勢非常不妙，急調李鴻章回任直隸總督兼北洋大臣，為向外國妥協做準備。此時李鴻章已聽不進香港總督卜力、革命黨人要他兩廣獨立的主張，離開兩廣北上。八月十四比八國聯軍攻破北京，慈禧、光緒和部分大臣倉皇出逃西安，途中下罪己詔，嚴令剿殺義和團，並授權李鴻章“便宜行事”，讓他和帝國主義商談投降議和。慶親王和李鴻章被任為議和全權大臣，收拾殘局。
慈禧太後在獲知外國列強可以保證她最高權力，不把她作為戰爭禍首的前提下，下詔讓李鴻章“量中華之物力，結與國之歡心”，要他全部答應《議和大綱》十條要求。光緒二十七年，各國列強逼迫清政府簽訂了喪權辱國的《辛醜條約》。李鴻章代表清政府在條約上簽了字。條約的主要內容：懲辦戰犯；中國賠款四萬五千萬兩白銀，三十九年付清，年息四厘，本息總計九萬八千萬兩；在北京東交民巷設使館區，外國駐兵把守，中國人不得入內；拆毀大沽至北京所有防禦設施，並允許外國軍隊在十三處駐軍；取締一切反帝活動。這一條約使全中國和清王朝直接處於了列強的刺刀之下，陷入半殖民地的深淵。
條約簽訂之後，李鴻章奉命署理新成立的外務部。由於戰亂的恐嚇和忙於議和活動，也由於賣國條約受到輿論的強烈指責，李鴻章終於一病不起，在《辛醜條約》簽定後不久的光緒二十七年十一月七日死去，終年78歲，正在從西安返京途中的慈禧得知這一消息後，立即派恭親王博偉前去祭奠，並下詔對李鴻章追諡文忠，晉封一等侯爵，賜太子太師，入賢良祠祭祀。