19世紀初期，英國殖民者走私了大批鴉片到中國，不但白銀大量外流，人民吸食上癮，身體素質急劇下降，軍隊也失去了戰鬥力，在中國引起了嚴重的社會危機和民族危機。對鴉片輸入，中國人民深惡痛絕，堅決要求禁止。
1838年林則徐上書道光皇帝，痛切指出：“如果不嚴禁鴉片，數十年後，中國將再無士兵可以作戰，再無可以充當賦稅的白銀。”他認為必須適應時代的變化，變更原有的禁煙法令，改用嚴刑峻法。這一番對統治危機極表關切，對禁煙提出改革措施的言語，深深地觸動了道光皇帝。於是，他任命林則徐為欽差大臣，赴廣州主持禁煙。
1839年1月，林則徐抱著為挽救國家民族危亡的決心，奔赴反對鴉片侵略的最前線——廣州。3月18日，他和鄧廷頓開堂傳訊壟斷對外貿易的十三洋行商人，命令外商立即上繳煙土，並毅然宣布：“如果鴉片一天沒有根除，我就一天不走，絕沒有中途中止的道理！”他團結兩廣總督鄧廷楨，廣東水師提督關天培等文武官員，在廣大人民的積極支持下，采取堅決果斷的措施，共收繳鴉片19187箱又多出2119袋，共計23762斤。從6月3日至25日，在他的親臨監督下，全部於虎門海灘當眾銷毀，取得了禁煙鬥爭的偉大勝利，為中華民族建立了功勳。
林則徐十分重視了解外國情況，他認為必須時常探訪外情，知道對方的虛實，才能找到戰勝敵人的有效辦法。為了探求真知，他組織翻譯了英國人的《世界地理大全》，把它編成《四洲誌》，這是中國近代第一部介紹西方地理知識的專著；將英國人著的《中國人》一書的摘譯，編成《華事夷言》；以了解外國對中國事情的看法；組織翻譯了瑞士滑達爾的《各國律例》，以了解外國的法律製度；又組織翻譯了大炮瞄準法等，以了解外國的軍事技術。他接觸西方的學術，調查研究西方各國情況，衝破愚昧保守，閉目塞聽的傳統觀念。開眼看世界，主張改革開放，對外商實行“守法者可以來，抗法者驅逐之”的正確方針，從而有效地孤立和打擊了英國侵略者。
1840年6月28日，英國軍艦正式封鎖珠江海麵，鴉片戰爭正式爆發。1840年7月6日，英軍攻下定海，並北上大沽口。這時道光帝開始傾向妥協投降，並起用投降派人物琦善，滿足英國懲辦林則徐的要求，與英國握手言和。10月20日，林則徐被革職查辦。此時，林則徐仍然盡其所能繼續進行抗英鬥爭。他到各處巡察，提出加強廣州戰備的建議，還自籌經費，招募士兵，以充實海防。1841年5月1日，林則徐被道光帝派往鎮海協助海防，林則徐到達的第二天就投入以造炮製船為中心的防務活動，這樣忠於職守的大臣，在清代官吏中可以說很少。6月28日，林則徐又背負好幾種莫須有的罪名，被發配到新疆伊犁。這位民族英雄雖滿腔熱血，卻終究報國無門。
1849年，林則徐因病返鄉，1850年，林則徐被任命為欽差大臣前往廣西。11月在赴任的路上因病發痢疾去世。