1861年11月，清政府任命曾國藩節製蘇、皖、浙、贛四省軍隊。安慶保衛戰失敗後，曾國藩吸取江南大營兩次被擊潰的教訓，提出了“欲拔本根，先剪枝葉”的方略，從東西兩個方向對天京實施多路向心進擊。湘軍主力曾國荃部的陸軍，彭玉麟部的水師，順江東下，先後占領東西梁山、和州、巢縣，於1862年5月底逼近天京。陸軍駐紮雨花台，水師停泊護城河。而李鴻章則率淮軍6500人分批船運上海，勾結英、法侵略軍與“常勝軍”阻擋太平軍進攻上海，並作西攻蘇州、無錫、常州的準備。浙江巡撫左宗棠率軍萬餘由江西入浙，步步東逼。天京已處於湘、淮軍的戰略包圍之中。
此時，陳玉成已於安徽壽州（今壽縣）被苗沛霖誘執後殉難。因湘軍威脅天京，洪秀全一日三下詔，急令在上海前線督戰的李秀成回師救援，並派專使至蘇州坐催，麵責李秀成有獨立稱王之意。本來，洪秀全深深擔心李秀成權力過大，難於駕馭，就在1862年一年內，先後分封李秀成部下陳坤書、童容海、譚紹光等十餘人為王。這種做法雖然達到了分割李秀成指揮權的目的，但此例一開，封王之濫一發而不可收拾，到1864年竟封王兩千多個。
6月，李秀成在蘇州召集緊急軍事會議，商討回救天京之策。其時湘軍攻勢正盛，李秀成提出避敵銳氣，待其久圍不下、鬥誌減弱之時再行決戰的方針，抽調一部分軍隊，調運大量軍火糧食支援天京，增強天京防禦能力。同時，李秀成建議將蘇福省糧食軍火運回天京，廣為積貯，用固守以製敵策，使敵頓兵堅城，待兩年後，師老力疲，形見勢絀，然後一舉把它消滅。7月，太平軍在皖南寧國（今宣州）、廣德一帶作戰失利，幹王洪仁玕、輔王楊輔清即率兩萬官兵撤至江寧、淳化，回援天京。洪秀全見天京情況日緊，令李秀成立即全師回救。
8月，李秀成再次在蘇州召開高級軍事會議，議定兵分三路，回援天京。除留譚紹光守蘇州外，“十三王”約二十萬大軍自蘇州等地陸續起程，輔王楊輔清進攻皖南寧國，陳坤書等進攻長江南岸重鎮金柱關。這兩路的主要任務是阻擊曾國荃的援兵。李秀成親率主力於東壩集結，部署於東至方山、西至板橋地域，連營數百，對湘軍雨花台大營形成反包圍態勢。
由於蘇、浙太平軍西調回天京作戰，清軍在外國侵略者的幫助下，乘機在東線向太平天國發動瘋狂的進攻。在江蘇方麵，由英國軍官戈登帶領的常勝軍協助李鴻章淮軍以上海為基地，向蘇州進攻。在浙江方麵，以英國組織的常安軍、定勝軍，法國組織的常捷軍協助左宗棠湘軍向浙江進攻。這樣，太平天國就陷於兩麵作戰的泥坑之中。淮軍已攻陷太倉州、昆山，進逼蘇州。8月，左宗棠部湘軍攻陷浙江富陽，進逼杭州。10月，蘇州失陷。這時，天京已不可能再守。
10月13日，李秀成進攻天京城外雨花台湘軍大營。李秀成將隊伍分成兩部，並親率大軍輪番猛攻湘軍曾國荃大營及駐紮在大勝關一帶的曾貞幹部，太平軍或挖地道，用炸藥爆破敵壘；或捆草填壕，奮勇衝鋒，企圖一鼓而下。湘軍則采取以逸待勞、縮營自保之策，憑借深溝高牆，固守不出，待太平軍迫近，才發槍炮射擊。兩軍對壘，戰鬥進入相持狀態。23日，李世賢率軍三萬，從浙江衢州趕至天京南郊，協同李秀成大軍並力攻擊湘軍大營。湘軍則收縮戰線，調曾貞幹部四千人來大營加強防禦。
11月3日，太平軍集中力量攻湘軍東路，轟塌湘軍大營兩處營牆。湘軍拚命抵抗，太平軍往返衝殺五六次，終不得入。太平軍又用地道向敵進攻，湘軍以挖對挖，每挖通一處地道，或熏以毒煙，或灌以穢水，或以木樁堵洞口，使太平軍的地道連連失效。湘軍負隅頑抗，因其有長江水師的支持，糧餉、軍械、援兵源源不斷，而太平軍不但軍糧不足，而且時至初冬，尚無寒衣，長期堅持大兵團攻堅戰有實際困難。11月26日，李秀成、李世賢圍攻雨花台曾國荃軍營月餘不下，隻得下令撤圍。李世賢率部退秣陵關，李秀成率部入天京。至此，十三王回援天京的作戰徹底失敗。