出於一些未知的原因，後來的近十年中，人們沒有按照亨利王子的計劃派出新的探險隊。在此期間，如我們所知，哥倫布在請求國王資助他對印度進行新的探索未果後，已經離開了葡萄牙。1492年，在信奉天主教的西班牙君主的資助下，哥倫布向西航行，來到了當時所謂的“印度”，獲得了探險生涯的成功。這自然使得人們暫時停止了沿著非洲海岸繞遠路到印度去的嚐試，事實證明這條路線比亨利王子想象的要長。哥倫布遠航歸來，三年後，若昂三世國王去世，他的兒子新國王曼紐爾直到繼位的第三年才依照葡萄牙的傳統方式，派人前往印度。這時，根據哥倫布的第二次遠航，人們已經明白，通過這種方法到印度去，遇到的困難比想象中的要多；哥倫布1496年第二次遠航歸來的第二年，國王曼紐爾再次決定沿更舊一些的路線探索印度。他委托宮廷紳士瓦斯科·達·伽馬率領3艘船和大約90名船員，向東到印度去。哥倫布大膽冒險和探索未知海域的精神已經激勵了很多同樣勇敢的航海家，達·伽馬也不例外。他沒有中規中矩地沿著非洲西岸航行，而是直接前往佛得角群島，從那裏進入大洋，直到抵達好望角偏北一點的聖赫勒拿島。
中世紀航海圖
為了繞過好望角，達·伽馬不得不與整個夏季中都不會停止的強勁的東南風較量。最後，他終於成功地沿著非洲東海岸航行，每到一個合適的地點，他都會讓水手上岸，打聽科維爾漢姆和祭司王約翰的消息。然而，每一次他都會發現，那些海港中居住的是狂熱信奉宗教的摩爾人，這些摩爾人一旦發現來訪者是基督徒，就會企圖消滅他們，並且拒絕向他們提供到印度去的向導。在莫桑比克、基盧瓦和蒙巴薩等地都發生過這類事情，直到抵達馬林迪，達·伽馬才得到了給養和一位叫作瑪勒莫·加納的向導，他是來自胡茶辣的印度人，非常熟悉到卡利卡特的航路。在加納的指引下，伽馬的船隊用了23天，從馬林迪來到卡利卡特。那裏的紮莫林（“海王”）同樣排斥基督徒，當地的穆斯林商人立刻意識到這些葡萄牙來客的危險性，認為他們會壟斷東方的貿易，因此他們汙蔑伽馬及其追隨者是海盜。但是，伽馬憑借他穩重可靠的行為舉止挫敗了貿易對手的陰謀詭計，獲得了紮莫林的好感，使其與葡萄牙國王結為同盟。對此結果心滿意足的達·伽馬再次登岸，訪問了馬林迪（非洲東岸唯一對他表示友好的地方）之後，1499年9月，他回到裏斯本，用了不少於2年的時間完成了航行。國王曼紐爾對其大為讚賞，任命他為印度的海軍上將。
當時的貿易壟斷者——如威尼斯人和埃及的蘇丹——認為瓦斯科·達·伽馬的遠航導致他們的地位受到了威脅。威尼斯編年史學家普留利指出：“當這個消息傳到威尼斯，全城震驚不已，連最有智慧的人都認為，這是有史以來最糟糕的消息。”的確，這預示著威尼斯帝國的衰落。埃及蘇丹也是驚慌不已，因為他的大部分財富來源於征收入境商品5%的關稅，還有所有進入埃及境內的貨物都要繳納10%的過境稅。為此，威尼斯和埃及經常爭吵不已，但當時的危機讓兩個國家走到了一起。蘇丹建議威尼斯與埃及共同行動，阻止新的商業需求的形成，但埃及沒有海軍，也沒有合適的木材造船。威尼斯人卻不厭其煩地將木材送到了開羅，然後用駱駝運往蘇伊士，那裏有一支小型艦隊，做好了在葡萄牙人從印度洋返回時進攻他們的準備。
在此期間，葡萄牙人曾經跟隨達·伽馬進行過又一次嚐試，這一次甚至更重要。1500年，國王派出整整13條船，由佩德羅·阿爾瓦雷斯·卡布拉爾指揮，隨船的有轉化異教徒的方濟各會修士，還有1200名士兵用以威懾印度洋地區的穆斯林。卡布拉爾決定比達·伽馬還要向西，當他抵達南緯17°的時候，發現那裏的陸地已經有了西班牙語的名字——桑塔克魯斯。他在當地豎立的十字架目前仍然保存在巴西，因為卡布拉爾曾經在那裏登陸。實際上，哥倫布的一位叫作平鬆的同伴，在卡布拉爾之前到過巴西。但是，從其經曆來看，即使沒有哥倫布，葡萄牙人或早或晚都會發現美洲。不過，正如所有的曆史學家所做的那樣，必須指出，如果沒有哥倫布，水手們還會繼續沿著非洲海岸的舊路線航行，而這樣做永遠也離不開舊大陸。卡布拉爾損失了好幾艘船和很多手下，雖然他帶回很多貨物，但人們並不認為他成功了。1502年，國王再次派遣達·伽馬率領龐大的艦隊出海，達·伽馬此行征服了卡利卡特的紮莫林，獲得了大量財寶。後來，葡萄牙航海家又發現了聖赫勒拿島、阿森鬆島、塞舌爾群島、索科特拉島、特裏斯坦達庫尼亞群島、馬爾代夫和馬達加斯加島。