哥倫布後繼者的首要目的就是更清楚地確定哥倫布發現的究竟是哪裏。1498年，哥倫布第三次遠航之後，達·伽馬成功經過印度的消息傳來，航海家們意識到，有必要嚐試從“西印度”到印度本土去。一位名叫奧赫達的西班牙紳士自費出海遠航，他請了意大利人亞美利哥·韋斯普奇做領航員，再次嚐試在特立尼達附近找到通往印度的海峽。當然，他們沒有成功，但卻沿著南美海岸航行，並且在北岸登陸，根據當地與威尼斯的某些相似之處，他們稱此地為“小威尼斯”（委內瑞拉）。第二年，繼達·伽馬之後，卡布拉爾來到巴西，根據分界線，這裏成為葡萄牙的“勢力範圍”。
然而，就在卡布拉爾到達巴西的三個月前，哥倫布第一次遠航時的一位同伴比森特·亞涅斯·平鬆已經在南緯8°處的巴西海岸登陸，他又從那裏向北，尋找通往印度的通道，雖然他發現了亞馬孫河的入海口，卻損失了兩條船。1500年9月，他回到了巴羅斯。
在赤道以南發現了這塊出乎意料的大陸之後，歐洲人對此產生了極大的興趣。1501年，卡布拉爾返回後不久，韋斯普奇就奉葡萄牙國王之命，成為探索卡布拉爾所發現的新大陸的船隊領航員，並且代表國王宣布這塊土地歸葡萄牙所有。他的職責是，確定這塊土地有多大麵積位於分界線之內。韋斯普奇從聖羅克角登陸巴西，然後徹底地探索了這個地方，一直去到拉普拉塔河畔，這裏因為太靠西，早就遠離了葡萄牙的勢力範圍。韋斯普奇及其同伴又向東南前進，來到合恩角以東1200英裏處的南喬治亞島，這裏的寒冷和浮冰迫使他們返回。探索了當時已知世界的最南端之後，他們回到了裏斯本。
16世紀裏斯本港口
在哥倫布發現的基礎上，韋斯普奇的旅行為大家帶來了新的希望。雖然他也認為自己發現了到印度的新航線，並且已經踏上了印度支那的土地，但韋斯普奇及其同伴的發現卻讓人們意識到，也許在哥倫布發現的大陸和令歐洲垂涎已久的印度支那的香料群島之間，存在著一塊未知的土地。從韋斯普奇的描述中可以看出，他們所到的是一個新大陸。1506年，一位名叫馬丁·瓦爾德斯穆勒的德國教授在他為一本宇宙地理學著作（這本書提到了韋斯普奇的發現）所寫的序言中指出，這個新大陸應該以亞美利哥·韋斯普奇的名字命名。自此，在亞洲、非洲和歐洲之後，世界地圖上出現了美洲（亞美利加）。在其後的很長一段時間裏，現在的南美洲一直被人簡稱為“新大陸”，他們認為這塊大陸應該與亞洲東海岸相連。而且稱美洲為“亞美利加”也並不為過，因為正是亞美利哥·韋斯普奇的遠航確定了歐洲人從西線出發，發現的是一塊新大陸。後來，人們又發現，這塊新大陸並不與亞洲相連，而是連接著另一塊與它大小相似的大陸，於是便把這兩塊大陸分別稱為北美洲和南美洲。
無論如何，從韋斯普奇的發現中可以看出，到香料群島的西部航線一定需要穿過或者繞過他所發現的新大陸。後來，一位名叫費迪南德·麥哲倫的葡萄牙貴族發現了這條路線。在東印度，他曾經做過總督阿爾梅達和阿爾布克爾克的手下。1511年，他參加了馬六甲的爭奪戰，又奉阿爾布克爾克之命，率領3艘船來到聲名遠播的香料群島。他們訪問了安波那和班達亞齊，了解到當地的香料十分充足且價格便宜之後，他們意識到這裏的重要性。但是，根據阿爾布克爾克的命令，他們的職責是出海探險，並不涉及貿易，於是他們返航。然而，麥哲倫最了不起的一位朋友弗朗西斯科·塞拉奧留了下來，他在特爾納特定居，並且經常向朋友麥哲倫通報摩鹿加群島的情況。返回葡萄牙之後，麥哲倫又受雇遠征摩洛哥。然而，葡萄牙王室待他並不好，所以他決定投奔西班牙國王查理五世，同時他也向查理五世開出了一個條件：派他執行的探險任務不得涉及葡萄牙國王的勢力範圍，而且不能進行有損其利益的活動。