就美洲而言，地理大發現的曆史在很大程度上是一部征服史。人們或者出於貿易的需要，或者想要尋找合適的定居地點、礦藏、作物種植區和運輸通道，從而逐漸熟悉了美洲的海岸和內陸地區。
到目前為止，我們一直在討論西班牙和葡萄牙沿新大陸海岸的發現，但早在16世紀，他們就開始踏足美洲大陸，深入內陸進行探索。1513年，瓦斯科·努涅斯登上與巴拿馬地峽相連山脈的最高峰，這是歐洲人第一次在麥哲倫命名太平洋之後看到這片大洋。在那裏，他聽說南方有一個土地無限廣闊的國家，有無數偉大的民族在這個國家居住，他們擁有大量的黃金。在聽說過“黃金國”（埃爾多拉多）故事的努涅斯同伴中，有一個叫作弗朗西斯科·皮薩羅的人，他注定將來要驗證這個傳說。古巴的總督迭戈·委拉斯開茲也聽到過類似的報告——在達裏恩北部有個擁有許多黃金的大國。於是，1519年，他派遣他的副手埃爾南多·科爾特斯率領10艘船、650人和18匹馬前去調查。科爾特斯等人在他命名為維拉克魯斯的港口登岸，他的手下——特別是他們的馬——的樣子嚇壞了當地的墨西哥土著。那時候，墨西哥是個半開化的國家，由蒙特祖瑪統治，他是阿茲特克人的最後一個國王。12世紀，阿茲特克人取代托爾特克人統治了墨西哥。早在公元7世紀，他們就來到了墨西哥高原定居，並且把金屬的使用和道路的修建方法等文明元素介紹到了當地。據說，蒙特祖瑪手下至少有20萬軍隊，但他對西班牙人還是以禮相待，送給他們昂貴的禮物、黃金和白銀。但這樣做更引起了科爾特斯的貪欲，使他迫不及待地想要征服墨西哥。他燒毀了他的船隻，深入內陸，征服了沿途的特拉斯卡蘭部落，但特拉斯卡蘭人一直和墨西哥人作戰，因此被征服之後，他們願意協助西班牙人對付墨西哥。經過一番征戰，科爾特斯占領了墨西哥的首都，控製了整個墨西哥帝國的資源（1521年）。他立刻把這些戰利品奉獻到皇帝查理五世的麵前，皇帝任命他為墨西哥艦隊司令和總督。這是新大陸曆史上戲劇性的一幕，因為沒有任何探險家能夠想到，可以如此輕而易舉地將一個帝國收入囊中。這也證明了，即使大部分的無法無天之徒也有國家觀念。這一曆史事件讓歐洲和歐洲人的理念傳播到了美洲，更確切地說，是新大陸成為了歐洲的附庸。
一旦在美洲站穩腳跟，科爾特斯就開始探索新大陸。他親自率隊跋涉1000多英裏，來到洪都拉斯，途中隻使用了一張畫在棉布上的地圖，塔巴斯科的酋長在地圖上繪出了一直到尼加拉瓜為止的所有城鎮、河流和山巒。科爾特斯還派出一支小探險隊，由阿爾瓦羅·德·薩維德拉帶領，前去支持塞巴斯蒂安·德爾·卡諾領導的西班牙人在摩鹿加群島的探險。1527年，這些探險者來到蒂多，聽說他們來自新卡斯蒂利亞之後，當地的西班牙和葡萄牙人都震驚不已。1536年，大部分權力已經被削減的科爾特斯組織了一次沿墨西哥西北海岸的探險，來到了他認為是一座大島嶼的地方。他認為這是傳說中遠東的一座島嶼，靠近地上樂園，根據當時的一個愛情故事，他將此地命名為加利福尼亞。因為科爾特斯的發現，在他1540年去世之前，中美洲幾乎全部的地區都被世人所知。同樣地，在更早時，即1512年，龐塞·德萊昂以為他在佛羅裏達發現了另一個傳說中的大島——巴玉卡，該島來自印度傳說，據說島上有一座令人永葆青春的噴泉。科爾特斯第一次來到墨西哥的時候，皮內達就沿佛羅裏達航行過，一直去到過維拉克魯斯。
科爾特斯的成就十分重要，他證明了一小群人竟然能夠征服一個龐大的帝國，並且獲得空前的財富。受到科爾特斯成功的鼓勵，弗朗西斯科·皮薩羅試圖尋找他聽說的巴爾博亞探險隊發現的埃爾多拉多。在同伴迭戈·德·阿爾米格羅的幫助下，他沿著南美西北海岸進行過多次航行。在路上，他們得知了印加王國位於秘魯高原的消息。一路上，他們也獲得了足夠的金銀，所以對找到印加帝國的財富充滿信心。於是，他們回到西班牙向皇帝報告。查理五世準許皮薩羅遠征秘魯，任命他為總督和艦隊司令，並且要他把所發現財寶的五分之一獻給皇帝。1531年2月，他率領180人的小探險隊出發了，其中有36人是騎兵。采用科爾特斯的策略，他揮軍直取首都庫斯科，抓住了當時的印加國王阿塔瓦爾帕。國王向皮薩羅提出，他希望交付贖金以換取自由：用金條填滿他所在的房間，房間長22英尺，寬16英尺，金條的高度達到他手掌的位置。國王實現了他的諾言，皮薩羅及其同伴獲得了相當於300萬英鎊的財富。